专利名称：苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及作为在药品领域有用的化合物的制备原料重要的苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法。
背景技术：
迄今为止，取代-苯并[b]噻吩衍生物多数已合成，多用作化妆品、药品等的原料。其中，下述式(XIII)表示的3-取代-苯并噻吩衍生物作为药理学上具有活性的化合物的制备中间体非常重要。
[式中，R17～R20同时或各自独立地表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基或氰基。X表示羟基或卤素原子。]例如，式(XIII)表示的3-取代-苯并[b]噻吩衍生物中，R17到R20为氢原子且X为溴原子表示的化合物；R17为甲基，R18到R20为氢原子且X为溴原子表示的化合物；R18为甲基，R17、R19、R20为氢原子且X为溴原子表示的化合物；R17、R19为甲基，R18、R20为氢原子且X为溴原子表示的化合物可以成为WO01/53291中公开的苯并咪唑衍生物的合成中间体的原料等，作为药理学上具有活性的化合物的制备中间体可以说非常重要。WO01/53291中公开的苯并咪唑衍生物是医药上有用的苯并咪唑衍生物，认为有希望作为可以在以支气管哮喘等呼吸系统疾病、硬化性血管病变、血管内狭窄、末梢循环系统障碍为主的各种疾病的预防剂和/或治疗剂中应用的化合物。
特别是下述式(I)表示的3，4-二取代-苯并[b]噻吩衍生物根据其结构特征，在合成苯并[b]噻吩骨架时产生4位、6位的异构体。
[式中，R1表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基。X表示羟基或卤素原子。]另外，由于其异构体的分离非常困难，因此没有合成3，4-二取代-苯并[b]噻吩衍生物的报道。但是，3，4-二取代-苯并[b]噻吩衍生物由于其具有特征的结构，因而非常期望作为药品开发中的高活性物质的原料。
作为与合成本发明化合物相关的技术，例如“J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，848(1974)”中记载的技术。其中报道了下述反应，即向苯硫醇中导入炔丙基，接着通过氧化反应得到下述式(XIV)表示的化合物， [式中，R21、R22可以全部为氢原子，或者也可以通过R21、R22形成苯环。]将该化合物供于热转移反应，得到下述式(XV)表示的化合物，
[式中，R21、R22可以全部为氢原子，或者也可以通过R21、R22形成苯环。]再在对甲苯磺酸存在下，在水-二氧六环中供于热转移反应，得到下述式(XVI) [式中，R21、R22可以全部为氢原子，或者也可以通过R21、R22形成苯环。]但是，在该文献中没有关于4-取代-3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物的任何记载，对于制备方法也只记载了在对甲苯磺酸-二氧六环存在下的条件。
另外，如果在该文献记载的条件下进行合成，与本发明的制备方法比较，除作为异构体的6-取代-3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物以外，还生成大量副产物，因而必须采用柱色谱进行精制，因此在工业制备方法上完全不适用。而且，目的物质的级分为4-取代-3-羟甲基-苯并[b]噻吩和6-取代-3-羟甲基-苯并[b]噻吩的约3∶2的混合物，对于由该混合物分离4-取代-3-羟甲基-苯并[b]噻吩的方法没有任何记载，另外，即使用柱色谱精制也不能完全分离。采用迄今为止报道的合成方法合成4-取代-3-羟甲基-苯并[b]噻吩非常困难。
另外，对于该文献中的3-羟甲基苯并[b]噻吩的合成，也由于副产物的合成，因而收率低至64％，考虑到以后的卤化(合成3-卤代甲基-苯并[b]噻吩)等，由于步骤增加，因此在工业上不利。
另外，作为3-卤代甲基-苯并[b]噻吩衍生物的其他合成方法，有下述方法，即，使对甲苯硫醇和溴代乙醛缩乙二醇反应制成硫化物，然后用多磷酸环化，得到5-甲基-苯并[b]噻吩后，使氯化氢气体-甲醛作用，引入氯甲基的方法(J.Chem.Soc.，C，514(1968))，或者对苯并[b]噻吩进行弗里德尔·克拉夫茨(Friedel-Crafts)反应，合成作为原料的3-氯乙酰基-苯并[b]噻吩衍生物(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1250，(1973))，将其水解后，进行还原、卤化的方法等。但是，采用任何一种方法，在2位、3位均引入卤代甲基，其选择性未必高，另外，采用任何一种方法，由2-卤代甲基-苯并噻吩衍生物分离3-卤代甲基-苯并噻吩衍生物均非常困难。
由以上状况可知，迫切需要式(I)表示的4-取代-3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物，另外，需要其有效且简便的合成方法。
另外，也需要3-卤代甲基-苯并[b]噻吩衍生物的有效且简便的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供采用以往的合成方法困难的3，4-二取代-苯并[b]噻吩衍生物，并提供其制备方法。另外，本发明的目的还在于提供步骤短且纯度高的3-卤代甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制备方法。
本发明人为了实现上述目的，进行了悉心研究，结果发现了作为药品等的原料有用的3，4-二取代-苯并[b]噻吩衍生物，还发现了其选择性的合成方法。另外，还发现了3-卤代甲基-苯并[b]噻吩衍生物的有效合成方法。
本发明涉及式(I)表示的3，4-二取代-苯并[b]噻吩衍生物。
在上述式(I)中，优选X为羟基，而且，更优选R1为甲基。
另外，在上述式(I)中，优选X为卤素，而且，更优选R1为甲基，X为溴原子。
另外，本发明涉及得到下述式(II)表示的苯并[b]噻吩衍生物的方法，通过使含有下述式(II)和下述式(III)表示的苯并[b]噻吩衍生物的混合物在溶剂中结晶得到。
[式中，R1表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基。] [式中，R2表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基。]使之结晶的上述溶剂优选碳原子数5～8的直链、环状或支链状烃和碳原子数2至6的羧酸酯的混合溶剂、或者碳原子数5～8的直链、环状或支链状烃和碳原子数6至8的芳香族烃的混合溶剂、或者乙腈。
而且，本发明还涉及下述式(V)表示的苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，通过使下述式(IV)表示的化合物与碳原子数1～4的羧酸或羧酸酐、或者三氟乙酸或三氟乙酸酐中的1种或2种以上进行反应得到。
[式中，R3为氢且R4表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，或者R3表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基且R4表示氢。] [式中，R3和R4与上述式(IV)相同。R5表示氢原子、碳原子数1～3的烷基或三氟甲基。]而且，本发明还涉及上述式(II)表示的苯并[b]噻吩衍生物或上述式(III)表示的苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，通过将上述式(V)表示的化合物用氢化金属络合物还原、碱性水解或者酸性水解得到。还原优选用硼氢化钠进行。
而且，本发明还涉及上述式(II)表示的4-取代-3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，通过向间-取代苯硫醇中引入炔丙基，得到下述式(VI)表示的化合物， [式中，R6表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基。]接着，将其氧化，得到下述式(VII)表示的化合物，
[式中，R6与上述式(VI)的定义相同。]再将其供于热转移反应，得到上述式(IV)表示的化合物，使其与碳原子数1～4的羧酸或羧酸酐、或者三氟乙酸或三氟乙酸酐中的1种或2种以上反应，得到上述式(V)表示的化合物，然后将酯基转变为羟基，得到上述式(II)表示的苯并[b]噻吩衍生物和上述式(III)表示的苯并[b]噻吩衍生物的混合物，将该混合物在溶剂中进行晶析得到。在上述式(VI)中，优选R6为甲基。
而且，本发明还涉及下述式(VIII)表示的4-取代-3-卤甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制备方法， [式中，R1表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基。R7表示卤素原子。]其特征在于，将上述式(II)表示的4-取代-3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物的羟基进一步转变为卤素原子。在上述式(VIII)中，优选R1为甲基。
而且，本发明还涉及下述式(X)表示的3-卤甲基-苯并[b]噻吩衍生物化合物的制备方法，通过使下述式(IX)表示的化合物与等量以上的酸反应得到。
[式中，R8到R11同时或各自独立地表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、氰基、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基、碳原子数1～4的酰氧基、碳原子数1～4的酰基氨基或者三卤甲氧基。] [式中，R8到R11与通式(IX)相同。R12表示卤素原子。]而且，本发明还涉及制备式(X)表示的化合物的方法，通过向取代苯硫醇中引入炔丙基，得到下述式(XI)表示的化合物， [式中，R13和R15同时且R14独立地表示卤素原子、三卤甲基、氰基、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基、碳原子数1～4的酰氧基、碳原子数1～4的酰基氨基或三卤甲氧基，且R16表示氢原子，或者R16表示卤素原子、三卤甲基、氰基、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基、碳原子数1～4的酰氧基、碳原子数1～4的酰基氨基或三卤甲氧基，且R13～R15同时或各自独立地表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、氰基、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基、碳原子数1～4的酰氧基、碳原子数1～4的酰基氨基或三卤甲氧基。]氧化化合物(XI)，得到下述式(XII)表示的化合物，
[式中，R13至R16与上述式(XI)相同。]将式(XII)表示的化合物供于热转移反应，得到上述式(IX)表示的化合物，使其与等量以上的酸反应，得到式(X)表示的化合物。
优选本发明的上述式(IX)和上述式(X)的R8和R10同时且R9独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基，且R11表示氢原子，或者R11表示碳原子数1～4的烷基，且R8～R10同时或各自独立地表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、氰基、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基、碳原子数1～4的酰氧基、碳原子数1～4的酰基氨基或三卤甲氧基，并且上述式(XI)和上述式(XII)的R13和R15同时且R14独立地表示氢原子或碳原子数1～4的烷基，且R16表示氢原子，或者R16表示碳原子数1～4的烷基，且R13～R15同时或各自独立地表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、氰基、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基、碳原子数1～4的酰氧基、碳原子数1～4的酰基氨基或三卤甲氧基。
在本发明的上述式(X)中，优选式中R12为氯原子或溴原子。
而且，本发明还涉及由上述式(I)或上述式(X)制备通式(XX)表示的苯并咪唑衍生物(通式(XX))的方法。
具体实施方式
下面例举本发明的苯并噻吩衍生物及其制备方法的实例，但本发明并不受它们限定。
首先，例举3，4-二取代-苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法的实例。
本发明涉及式(I)表示的3，4-二取代-苯并[b]噻吩衍生物。
R1优选三卤甲基、甲基，更优选甲基。另外，X优选羟基、溴原子、氯原子。
作为式(I)的化合物，具体优选表1记载的化合物。表中特别优选的化合物是化合物编号1、2、3的化合物。
表1
(Me表示甲基。)作为式(I)的制备方法，通过使式(IV)表示的化合物与碳原子数1～4的羧酸或三氟乙酸、或者其羧酸酐或三氟乙酸酐中的1种或2种以上进行反应，制备式(V)表示的化合物。
[式中，R3为氢且R4表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，或者R3表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基且R4表示氢。] [式中，R3和R4与式(IV)定义相同。R5表示氢原子、碳原子数1～3的烷基或三氟甲基。]本发明中，作为由式(IV)到式(V)的反应中使用的溶剂，例如甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯等。优选甲苯、四氢呋喃、二氧六环。
另外，作为羧酸或酸酐，例如乙酸、三氟乙酸、乙酸酐、三氟乙酸酐等。优选三氟乙酸、三氟乙酸酐，特别优选三氟乙酸酐。
然后，通过将式(V)表示的化合物的酯基转变为羟基，得到含有式(II)和式(III)表示的化合物的混合物。将式(V)表示的化合物的酯基转变为式(II)表示的化合物的羟基时，通过酸水解、碱水解或利用氢化金属络合物的还原等进行。优选碱水解、利用氢化金属络合物的还原。作为碱水解的碱，优选氢氧化锂、氢氧化钠等。另外，作为氢化金属络合物，优选氢化铝锂、硼氢化钠等，优选硼氢化钠。
其次，通过使该含有式(II)和式(III)表示的化合物的混合物在溶剂中结晶，能够得到式(II)表示的4-取代-3-羟甲基-苯并噻吩衍生物。使之结晶的溶剂并没有特别限定，可以例举在碳原子数5～8的直链、环状或支链状烃和碳原子数2～6的羧酸酯的混合溶剂中，或者在碳原子数5～8的直链、环状或支链状烃和碳原子数6至8的芳香族烃的混合溶剂或乙腈中晶析的方法。
作为烃的优选实例，可以例举戊烷、己烷、环己烷、庚烷、辛烷。其中，特别优选己烷、环己烷。另外，这些烃可以以单一溶剂使用，也可以以混合溶剂使用。作为芳香族烃的优选实例，可以例举苯、甲苯、二甲苯。其中，特别优选甲苯。作为羧酸酯的羧酸，优选甲酸、乙酸、丙酸等。另外，作为酯优选甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯等。羧酸酯优选乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、丙酸乙酯，特别优选乙酸乙酯。
作为优选晶析条件的溶剂组合，可以例举在己烷-乙酸乙酯、环己烷-乙酸乙酯、己烷-环己烷-乙酸乙酯、己烷-甲苯、环己烷-甲苯、己烷-环己烷-甲苯、己烷-二甲苯、环己烷-二甲苯、己烷-环己烷-二甲苯或者乙腈中晶析的方法。
作为晶析的条件，可以例举在碳原子数5～8的直链、环状或支链状烃-碳原子数2～6的羧酸酯的混合溶剂中，或者在碳原子数5～8的直链、环状或支链状烃和碳原子数6至8的芳香族烃的混合溶剂中，或者乙腈中回流，然后冷却进行晶析的方法，或者溶解于碳原子数6～8的芳香族烃或碳原子数2～6的羧酸酯中后，加入碳原子数5～8的直链、环状或支链状烃，从而在混合溶剂中晶析的方法。
作为混合溶剂的比例，例如碳原子数5～8的烃∶羧酸酯＝1∶2～9∶1，优选碳原子数5～8的烃∶羧酸酯＝1∶2～5∶1。另外，作为使用碳原子数6～8的芳香族烃时的比例，例如碳原子数5～8的烃∶芳香族烃＝1∶2～5∶1，优选碳原子数5～8的烃∶芳香族烃＝1∶2～3∶1。作为优选的晶析条件的实例，例如己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～5∶1、环己烷和己烷的混合溶剂∶乙酸乙酯＝1∶2～5∶1、己烷∶甲苯＝1∶2～3∶1或环己烷和己烷的混合溶剂∶甲苯＝1∶2～3∶1。另外，作为环己烷和己烷的优选比例，例如环己烷∶己烷＝1∶3～3∶1。
溶剂相对于底物的量并没有特别限定，优选相对于底物重量为1倍至10倍量，特别优选底物重量的2倍至5倍量。
根据需要，通过将得到的式(II)表示的化合物的羟基转变为卤素原子，能够得到式(VIII)表示的4-取代-3-卤甲基-苯并噻吩衍生物。
作为本发明的由式(II)获得式(VIII)的卤甲基化试剂，可以例举卤化氢、卤化磷、磺酰氯、亚硫酰卤等，优选卤化磷、亚硫酰卤，特别优选三溴化磷。
由市售的原料化合物合成本发明的式(II)所示化合物的方法如下所述。该方法可以适当进行选择，但下述方法可以有效且高纯度地合成，因而优选。下面例举具体例子进行说明。
(步骤1)本步骤是向式(XVII)表示的间甲苯硫醇的巯基中引入炔丙基，制备(VI)表示的化合物的步骤。
炔丙基的引入使用卤代炔丙基，例如溴代炔丙基、氯代炔丙基等，在碱性物质的存在下进行。作为碱性物质，无机碱使用例如碳酸钾、碳酸钠等，有机碱使用例如三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等。作为溶剂，例如甲苯、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、2-丁酮等，其中，作为优选的溶剂例如甲苯、2-丁酮。反应在室温至回流温度下，进行数十分钟～数小时即可得到。
(步骤2)本步骤是通过化合物的氧化，由式(VI)制备式(VII)表示的化合物的步骤。硫原子的氧化反应，单独或组合使用例如过硫酸钾、过氧化氢水溶液、偏高碘酸盐类、高氯酸盐类、间氯安息香酸等氧化剂和适当的溶剂，例如甲苯、二甲苯等芳香族烃、醇类、丙酮、水，进行反应。本步骤中，作为优选的实例例如将1～1.2当量的偏高碘酸钠在甲醇、乙醇、异丙醇等醇-水的溶剂中，于室温下搅拌数十分钟～数小时的方法。
(步骤3)本步骤是通过亚砜的转移环化反应，由式(VII)制备式(IV)表示的化合物的步骤。
本发明中使用亚砜时，作为优选的溶剂，例如二氧六环、乙酸丙酯、甲苯、二甲苯等，更优选二氧六环、甲苯，特别优选甲苯。溶剂的量优选底物重量的10倍量以上，更优选底物重量的15倍量至30倍量。
反应温度优选60度以上，特别优选80度至100度。
本步骤中，式(VII)表示的化合物在溶解于溶剂后加热，也能进行反应，但优选预先将溶剂加热至该反应温度，将式(VII)表示的化合物的溶液滴加至加热的溶剂中的方法。
对加热时间并没有特别限定，优选在该反应温度下滴加后加热数十分钟～2小时，特别优选将滴加底物结束后的加热时间控制在1小时以内。
通过在这些条件下使之反应，能够极端控制副产物的生成，提高收率。
(步骤4)本步骤是使步骤3得到的环化体(式(IV))再与羧酸或羧酸酐反应，制备式(V)表示的化合物的步骤。
本步骤中，对于溶剂，不将步骤3中使用的反应溶剂浓缩，向该反应体系中添加羧酸或羧酸酐，从而进行酯化转移反应。另外，即使浓缩步骤3的溶剂，在其他溶剂下使之反应，也可以进行同样的反应。作为本步骤的羧酸，优选三氟乙酸，作为羧酸酐，优选三氟乙酸酐。羧酸或羧酸酐优选向底物溶液中滴加底物的0.5～1.2当量，特别优选0.5～0.8当量。
作为滴加本步骤反应中的羧酸或羧酸酐时的反应温度，优选0℃至50℃，更优选在20℃至30℃下进行。
本步骤的反应在室温下进行时，在数分钟～数小时内结束。
(步骤5)本步骤是通过步骤4得到的式(V)表示的酯化合物的羟基化，制备式(II)或式(III)表示的化合物的步骤。
作为条件，优选碱性水解或者利用氢化金属络合物的还原。作为碱性水解的碱，并没有特别限定，优选氢氧化锂、氢氧化钠。对于水解的溶剂也没有特别限定，优选四氢呋喃-水体系。另外，利用氢化金属络合物还原的场合，作为氢化金属络合物，例如氢化铝锂、硼氢化钠、氰基三氢硼酸钠等，优选硼氢化钠。碱性水解的碱或氢化金属络合物的量优选底物的0.5～1当量。
反应体系的溶剂并没有特别限定，优选四氢呋喃、甲苯。
(步骤6)本步骤是由式(II)表示的4-取代-3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物和式(III)表示的6-取代-3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物的混合物分离式(II)和式(III)表示的化合物的步骤。
作为本步骤进行晶析的溶剂，作为优选的溶剂例如己烷、环己烷-乙酸乙酯或己烷-甲苯体系。作为优选的晶析条件的实例，例如己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～5∶1、环己烷和己烷的混合溶剂∶乙酸乙酯＝1∶2～5∶1、己烷∶甲苯＝1∶2～3∶1、环己烷和己烷的混合溶剂∶甲苯＝1∶2～3∶1等。另外，作为环己烷和己烷的优选比例，例如环己烷∶己烷＝1∶3～3∶1。
溶剂相对于底物的量并没有特别限定，优选相对于底物重量为1倍量至10倍量，特别优选底物重量的2倍量至5倍量。
通过本步骤，能够由式(II)和式(III)表示的化合物的混合物通过晶析分离出式(II)表示的化合物。
(步骤7)另外，作为由式(II)表示的化合物合成式(VIII)表示的化合物的方法，并没有特别限定，更优选下述所示的方法。
本步骤是将4-取代-3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物的羟基转变为卤素原子的步骤。
作为卤素交换的卤代甲基化试剂，例如卤代氢、卤化磷、磺酰氯、亚硫酰卤等，优选卤化磷、亚硫酰卤，特别优选三溴化磷。
作为溶剂，例如环己烷、己烷等烃、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃，优选环己烷、甲苯。反应可以在室温至回流温度下进行数十分钟至数小时。根据需要，在反应后也可以将式(VIII)表示的化合物结晶。作为结晶化溶剂，例如庚烷、己烷、环己烷等烃，优选环己烷、庚烷。
下面，对3-卤代甲基-苯并[b]噻吩衍生物的合成方法进行详细说明。
本发明还涉及式(X)表示的3-卤甲基-苯并噻吩衍生物的制备方法，通过使式(IX)表示的化合物与等量以上的酸反应得到。
[式中，R8到R11同时或各自独立地表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、氰基、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基、碳原子数1～4的酰氧基、碳原子数1～4的酰基氨基或者三卤甲氧基。]
本发明中的R8到R11优选氢原子、碳原子数1～4的烷基。
另外，氢原子、烷基的位置同时或各自独立地为任意，特别优选全部为氢原子，或者R8、R10和R11为氢原子且R9为碳原子数1～4的烷基，或者R9和R11为氢原子且R8、R10为碳原子数1～4的烷基的情况。
作为式(X)的化合物，具体优选表2中记载的化合物。表中，特别优选的化合物是化合物编号7、8、9的化合物。
表2
(Me表示甲基。)本发明中，作为由式(IX)获得式(X)的反应中使用的酸，例如氯化氢气体、溴化氢气体、氯化氢-二氧六环溶液、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等，特别优选氯化氢-二氧六环溶液、氢溴酸。另外，酸的量必须添加底物的当量以上，优选1.2～3当量，更优选1.2～1.5当量。
另外，作为本发明的溶剂，并没有特别的限定，优选二氧六环、乙酸丙酯、甲苯。作为其量，可以添加底物重量的5倍量以上，优选添加10倍量至20倍量。
作为本发明的反应温度，优选0℃至50℃，特别优选在0℃至30℃下进行。
对于式(IX)表示的化合物的合成方法，并没有特别限定，优选如下所示的方法。
(步骤1)本步骤是向式(XVII)表示的取代苯硫醇的巯基中引入炔丙基，制备(XI)表示的化合物的步骤。
炔丙基的引入使用卤代炔丙基，例如溴代炔丙基、氯代炔丙基等，在碱性物质的存在下进行。作为碱性物质，无机碱使用例如碳酸钾、碳酸钠等，有机碱使用例如三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等，可以在丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、2-丁酮、甲苯等溶剂中，于室温至回流温度下，用数小时引入炔丙基。
(步骤2)本步骤是通过将式(XI)表示的化合物氧化，制备式(XII)表示的化合物的步骤。本步骤中，优选在甲醇、乙醇、异丙醇等醇-水的溶剂体系中，将1.2当量的偏高碘酸钠于室温下搅拌的方法。本反应在上述条件下于数小时内结束反应。
(步骤3)本步骤是通过式(XII)表示的化合物的亚砜的转移环化反应，制备式(IX)表示的化合物的步骤。在本步骤的热转移反应中，参考J.C.S.Chem.Comm.，848-849，1974中记载的方法。
本发明中使用亚砜进行反应时，作为优选的溶剂，例如二氧六环、乙酸丙酯、甲苯、二甲苯等。溶剂的量并没有特别限定，优选底物重量的10倍量以上，更优选底物重量的15倍量至30倍量。通过用该溶剂量进行反应，能够极端抑制副产物的生成，提高收率。反应温度并没有特别限定，优选80度以上，更优选在100度至上述溶剂的回流温度下进行。
反应在回流温度下进行时，可以在数十分钟至数小时内完成。
(步骤4)本步骤是使步骤3得到的式(IX)表示的化合物的环化体再与酸反应，制备式(X)表示的化合物的步骤。
关于本步骤中的溶剂，不将步骤3中使用的反应溶剂浓缩，向该反应体系中添加酸，从而进行卤甲基化转移反应。另外，即使浓缩步骤3的溶剂，在其他溶剂下使之反应，也可以进行同样的反应。作为本反应的酸，优选氯化氢气体、溴化氢气体、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氯化氢-二氧六环溶液等。本反应的反应温度为0℃至50℃，优选在0℃至30℃下进行。反应在数十分钟至数小时内完成。
使用通过上述方法制备的式(IX)的苯并噻吩衍生物，按照例如WO01/53291记载的方法，能够合成医药上有用的苯并咪唑衍生物。
将式(XIII)或式(I)表示的3-取代-苯并[b]噻吩衍生物作为中间体，可以制备在药理学上具有活性且有用的苯并咪唑衍生物(通式(XX))。
[式(XX)中，R23和R24同时或各自独立地表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、氰基、羟基、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基，或者R23和R24成为一体表示-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-(此时，该碳原子也可以被1个或多个碳原子数1～4的烷基取代。)。
A表示取代或未取代的碳原子数1～7的直链、环状或支链状亚烷基或亚烯基，中间也可以含有1个或多个-O-、-S-、-SO2-、-NR25-(其中，R25表示氢原子或者直链或支链状碳原子数1～6的烷基。)。这些基团可以具有的取代基为卤素原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链状碳原子数1～6的烷基、直链或支链状碳原子数1～6的烷氧基(包括相邻的2个基团形成缩醛键的情况。)、直链或支链状碳原子数1～6的烷硫基、直链或支链状碳原子数1～6的烷基磺酰基、直链或支链状碳原子数1～6的酰基、直链或支链状碳原子数1～6的酰基氨基、三卤甲基、三卤甲氧基、苯基、酮基或可以被1个以上卤素原子取代的苯氧基。这些取代基可以在亚烷基或亚烯基的任意位置各自独立地取代1处或多处。但是，式(XX)中，M为单键，羟基和苯基同时在与M结合的A的碳上进行取代的情况除外。
E表示-COOR25、-SO3R25、-CONHR25、-SO2NHR25、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-二唑-3-基或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(其中，R25表示与上述相同的基团。)。
M表示单键或-S(O)m-，m为0～2的整数。
G和J表示上述式(I)或(X)。但是，G表示上述式(I)以及(X)的苯并噻吩3位的亚甲基，上述式(I)的X以及上述式(X)的R12表示苯并咪唑环上的氮原子。
X表示-CH＝或氮原子。]在苯并咪唑衍生物(XX)中，E为COOR25、M为S时，可以通过下述的合成方法(A)或合成方法(B)进行制备。
合成方法(A) [式中，Z表示卤素或铵盐，R23、R24、R25、A、G、J和X与上述定义相同。]也就是说，还原2-硝基苯胺衍生物(a1)的硝基，得到邻苯二胺(a2)。使CS2与其反应，制成化合物(a3)后，使卤代酯衍生物(a4)与其反应，得到(a5)，再使上述式(VIII)或上述式(X)表示的卤代衍生物(a6)与其反应，能够得到化合物(a7)。另外，根据需要，通过将其水解，能够得到R25为氢原子的苯并咪唑衍生物(a8)。
硝基的还原采用通常的催化还原反应的条件，例如通过在Pd-C等催化剂存在下，在酸性、中性、碱性条件下，于室温～100℃的温度下使之与氢气反应进行。另外，也可以采用在酸性条件下使用锌或锡进行处理的方法、在中性或碱性条件下使用锌粉的方法进行。
邻苯二胺衍生物(a2)与CS2的反应可以通过例如J.Org.Chem.1954年19卷631-637页(吡啶溶液)或者J.Med.Chem.1993年36卷1175-1187页(乙醇溶液)记载的方法进行。
硫代苯并咪唑类(a3)和卤代酯(a4)的反应，可以通过按照通常的S-烷基化反应的条件，例如在NaH、Et3N、NaOH、K2CO3等碱的存在下，于0℃～200℃的温度下搅拌进行。
硫代苯并咪唑类(a5)和卤代衍生物或铵盐(a6)的反应，可以通过按照通常的N-烷基化或N-酰基化反应的条件，例如在NaH、Et3N、NaOH、K2CO3、Cs2CO3等碱的存在下，于0℃～200℃的温度下搅拌进行。
作为羧基保护基R25的离去反应，优选采用使用氢氧化锂等碱或者盐酸、三氟乙酸等酸进行水解的方法。
合成方法(B) 也就是说，用适当的保护基L保护2-硝基苯胺衍生物(a1)的氨基，得到(b1)。使其与上述式(VIII)或上述式(X)表示的卤代衍生物(a6)反应，得到(b2)，通过将L脱保护得到(b3)。还原(b3)的硝基，得到邻苯二胺衍生物(b4)。使其与CS2或KSC(＝S)OEt反应，制成化合物(b5)，然后使其与卤代酯衍生物(a4)反应，可以得到苯并咪唑衍生物(a7)。另外，根据需要，可以通过使其进行水解反应，得到R25为氢原子的苯并咪唑衍生物。
也可以通过使未保护状态的卤代衍生物(a6)对2-硝基苯胺衍生物(a1)反应，直接得到化合物(b3)。作为保护基L，可以例举三氟乙酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、苯甲基等。另外，邻苯二胺衍生物(b4)与CS2的反应，可以与合成方法(A)同样进行，与KSC(＝S)OEt的反应，可以通过例如有机合成(organoic synthesis，OS)1963年4卷569-570页记载的方法进行。其他的反应可以与合成方法(A)同样进行。
在苯并咪唑衍生物(XX)中，E为四唑-5-基、M为S时，可以通过以下所示的合成方法(E)进行制备。
合成方法(E)
[式中，R23、R24、A、G、J和X与上述定义相同。]使腈化合物(e1)与各种叠氮化合物反应，转变为四唑化合物(e2)。作为叠氮化合物，例如三甲基锡叠氮化物等三烷基锡叠氮化合物、氢叠氮酸或其铵盐等。使用有机锡叠氮化合物时，相对于化合物(e1)可以使用1～4倍摩尔的量。另外，使用氢叠氮酸或其铵盐时，可以相对于化合物(e1)，使用叠氮化钠和氯化铵或三乙胺等叔胺1～5倍摩尔的量。各反应通过在0℃～200℃的温度下，使用甲苯、苯、DMF等溶剂进行。
在苯并咪唑衍生物(XX)中，M为SO或SO2时，可以通过下述合成方法(F)进行制备。
合成方法(F) [式中，R23、R24、R25、A、G、J和X与上述定义相同。]也就是说，通过在适当的溶剂中使苯并咪唑化合物(a7)与过氧化化合物反应，能够得到亚砜衍生物(f1)和/或砜衍生物(f2)。作为可以使用的过氧化化合物，例如过苯甲酸、间氯过苯甲酸、过乙酸、过氧化氢等，作为使用的溶剂，例如氯仿、二氯甲烷等。作为化合物(a7)与过氧化化合物的使用比例，并没有特别限定，可以在较宽的范围内适当选择，一般优选使用1.2倍摩尔～5倍摩尔的量。各反应通常在0～50℃，优选0℃～室温下进行，一般在4～20小时内结束。
在苯并咪唑衍生物(XX)中，M为单键时，可以通过下述合成方法(G)进行制备。
合成方法(G) [式中，X、A、G、J和R25与上述定义相同。]也就是说，使二胺化合物(b4)与公知的酰氯衍生物(g1)反应，能够得到苯并咪唑衍生物(g2)。另外，根据需要，通过将(g2)的-COOR25水解，能够得到R25为氢原子的苯并咪唑衍生物(g3)。
另外，环化反应记载在J.Med.Chem.1993年36卷1175-1187页中。
实施例通过下述实施例进一步说明本发明。但是，下述实施例并不限定本发明的范围。
实施例1 3-甲基-1-丙-2-炔基硫苯(通式(VI))的合成在5L 3颈烧瓶上安装冷凝管、内部温度计、机械搅拌器、滴液漏斗。在烧瓶中装入碳酸钾673g和甲乙酮1500mL。在滴液漏斗中装入间甲苯硫醇500g和甲乙酮200mL，用10分钟进行滴加。直接在室温下搅拌1小时。将内部温度上升至28度。施加水浴，在滴液漏斗中装入炔丙基溴333mL和甲乙酮300mL，开始滴加。通过控制滴加，使内部温度保持在55～65度附近，同时用20分钟进行滴加。保持该状态在水浴下搅拌50分钟。直接用乙酸乙酯900mL进行洗涤，同时用布氏漏斗过滤，进行减压浓缩，加入乙酸乙酯1500mL和水2L，再加入1N HCl 100mL，分离有机层和水层，用500mL的乙酸乙酯萃取2次。用饱和食盐水1000mL洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。过滤后，进行浓缩，得到粗产物601.14g(收率92％，纯度88％)。只将粗产物300g蒸馏。在100～102℃/7mmHg下，得到3-甲基-1-丙-2-炔基硫苯239.68g(回收率80％，纯度＞98％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.36-7.03(4H，m，Ar)，3.56(2H，d，CH2)，2.34，(3H，s，Me)，2.24(1H，t，CH)实施例2 3-甲基-1-丙-2-炔基亚硫酰基苯(通式(VII))的合成在10L 3颈烧瓶上安装内部温度计、机械搅拌器、1L滴液漏斗。在烧瓶中装入高碘酸钠427.78g和水2000mL以及甲醇2000mL。直接在室温下搅拌1小时，但由于没有完全溶解，因此再加入2000mL的水。确认高碘酸钠完全溶解后，在滴液漏斗中装入3-甲基-1-丙-2-炔基硫苯(300.01g)和甲醇(1000mL)，用30分钟滴加，在室温下进行搅拌。2小时后，用冰浴冷却1小时后，用布氏漏斗进行过滤。用乙酸乙酯2L充分洗涤过滤物，减压浓缩。由4L的水层，用乙酸乙酯1000mL萃取3次。用饱和食盐水1000mL洗涤有机层2次后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，进行浓缩，从而得到3-甲基-1-丙-2-炔基亚硫酰基苯的油状物314.45g。将该粗产物制成3000mL的甲醇溶液，用3000mL的己烷萃取2次，从而得到纯度为98％以上的目的产物3-甲基-1-丙-2-炔基亚硫酰基苯(收率79％，收量248.42g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)2.27(s，1H，CH)，2.37(s，3H，Me)，3.56(abq，2H，-CH2-)，7.27(dt，1H，Ar)，7.34(t，1H，Ar)，7.41(dt，1H，Ar)，7.47(dt，1H，Ar)实施例3(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯和(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯的混合物(通式(V))的合成在10L 3颈烧瓶上安装内部温度计、机械搅拌器、1000mL滴液漏斗。在烧瓶中装入甲苯3000mL，施加浴温95度的油浴。确认内部温度为85度后，用15分钟滴加溶解于700mL甲苯中的3-甲基-1-丙-2-炔基亚硫酰基苯(251.25g)。滴加结束时，为了将内部温度保持在85～95度之间，滴加甲苯500mL。滴加原料结束起40分钟后，用1小时冷却至20度。将反应容器置于冰浴中，在滴液漏斗中装入三氟乙酸酐(120mL)。冰浴条件下，用20分钟进行滴加。直接在室温下搅拌30分钟。将该反应溶液缓慢地注入4L饱和碳酸氢钠水溶液中。分离有机层和水层，用甲苯500mL进行萃取。用饱和食盐水1500mL洗涤有机层2次。用无水硫酸镁干燥有机层后，进行过滤、浓缩，得到橙色油状的(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯和(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯的混合物(356.72g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)2.47(s，4.5H)，2.72(s，3H)，5.56(s，2H，)，5.67(s，3H)，7.16-7.28(m，8H)，7.45(s，1.5H)，7.49(s，1H)，7.58-7.78(m，4H)实施例4通过水解反应合成(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇和(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇的混合物(通式(II)和(III))在300mL 3颈烧瓶上安装搅拌棒和100mL滴液漏斗和内部温度计。将通过实施例3的反应得到的(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯和(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯的混合物30.05g溶解于四氢呋喃100mL中，装入烧瓶。直接冷却至内部温度20℃。在滴液漏斗中装入1N氢氧化钠水溶液(100mL)。用10分钟进行滴加，保持该状态直接在室温下搅拌60分钟。将该反应溶液装入500mL分液漏斗中，再加入己烷300mL。直接分离有机层和水层，用水500mL洗涤有机层3次，再用饱和食盐水500mL洗涤2次。用无水硫酸镁干燥有机层后，进行过滤、浓缩，得到褐色油状的(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇和(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇的混合物(28.24g)。
实施例5(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(通式(II))的精制-1向实施例4中得到的褐色油状物中加入乙酸乙酯20mL，搅拌10分钟。然后分3次加入己烷100mL。在该状态下搅拌2小时后，过滤，干燥，得到淡橙色晶体的(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇8.33g(收率27.8％)。纯度为98％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)2.82(s，3H，4-Me)，5.00(s，2H，-CH2-OH)，7.10(d，1H，J5，6＝8Hz，H-5)，7.24(t，1H，J6，6＝J6，7＝8Hz，H-6)，7.40(s，1H，H-2)，7.70(d，1H，J6，7＝8Hz，，H-7)13C-NMR(100MHz，CDCl3，ppm)20.8(4-Me)，61.4(-CH2-OH)，120.8(C-7)122.6(C-6)，124.5(C-2)，126.2(C-5)，133.7(C-4)，136.2(C-3a)137.4(C-3)，141.9(C-7a)实施例6通过还原反应合成(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(通式(II))和(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(通式(III))的混合物在3000mL的3颈烧瓶上安置机械搅拌器和200mL滴液漏斗以及内部温度计。将通过实施例3的反应得到的(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯和(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯的混合物(300.00g)溶解于甲苯1500mL中，将得到的溶液装入烧瓶中，对烧瓶施加水浴。向烧瓶中投入硼氢化钠30.00g。在滴液漏斗中装入甲醇(150mL)。用60分钟进行滴加，在该状态下于室温搅拌60分钟。向烧瓶中加入水(1000mL)，进行硅藻土过滤。分离有机层和水层，用甲苯500mL萃取水层。用饱和食盐水1000mL洗涤有机层2次。用无水硫酸镁干燥有机层后，过滤，浓缩，得到黄色油状的(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇和(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇的混合物(295.12g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)2.387(s，3H)，2.67(s，5H)，4.77(s，2H，)，4.87(s，3H)，7.02-7.16(m，6H)，7.55-7.63(m，5H)实施例7(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(通式(II))的精制-2向实施例6得到的黄色油状物中加入乙酸乙酯100mL，搅拌10分钟。然后分4次加入己烷400mL。在该状态下搅拌2小时后，过滤，干燥，得到白色至淡黄色晶体(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇80.05g(收率27％)。纯度为98％以上。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)2.77(s，3H，4-Me)，4.99(d，2H，-CH2-OH)，7.12(dt，1H，J5，6＝8Hz，J5，Me＝0.8Hz，H-5)，7.21(t，1H，J5，6＝J6，7＝8Hz，H-6)，7.38(s，1H，H-2)，7.68(dd，1H，J6，7＝8Hz，H-7)实施例8(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(通式(II))的精制-3向(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇和(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(4甲基体/6甲基体的比例＝约6/1)的混合物4.95g中加入乙腈25mL，进行回流，然后冷却至室温，再在冰箱中冷却过夜。然后过滤，用乙腈洗涤，干燥，得到3.15g的白色至淡黄色晶体(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(回收率＝64％)。纯度＝99％1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)2.82(s，3H，4-Me)，5.00(s，2H，-CH2-OH)，7.10(d，1H，J5，6＝8Hz，H-5)，7.24(t，1H，J5，6＝J6，7＝8Hz，H-6)，7.40(s，1H，H-2)，7.70(d，1H，J6，7＝8Hz，，H-7)13C-NMR(100MHz，CDCl3，ppm)20.8(4-Me)，61.4(-CH2-OH)，120.8(C-7)，122.6(C-6)，124.5(C-2)，126.2(C-5)，133.7(C-4)，136.2(C-3a)，137.4(C-3)，141.9(C-7a)实施例9 4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(通式(II))的精制-4向(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇和(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(4甲基体/6甲基体的比例＝约4/3)的混合物26g中加入甲苯26mL，进行回流，然后冷却至室温，加入己烷26mL，再在室温下搅拌过夜。然后过滤，用甲苯-己烷(1/1)20mL、己烷10mL洗涤晶体，然后干燥，得到7.3g白色至淡黄色晶体(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(回收率＝28％)。纯度＝99％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，ppm)2.79(s，3H，4-Me)，5.01(d，2H，-CH2-OH)，7.10-7.24(m，2H，H-5，H-6)，7.41(s，1H，H-2)，7.69(d，1H，J6，7＝8Hz，，H-7)实施例10 3-(溴甲基)-4-甲基苯并[b]噻吩(通式(VIII))的合成在1L 3颈烧瓶上安装电磁搅拌器和100mL滴液漏斗以及内部温度计。将(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(69.95g)溶解于环己烷200mL中，装入烧瓶。在滴液漏斗中装入三溴化磷(18mL)。室温下用20分钟进行滴加(内部温度上升至30度)，在室温下搅拌60分钟，在60度下搅拌1小时。将溶液加入至冰水(1L)中，分离有机层和水层，用甲苯1L萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)洗涤有机层2次，再用饱和食盐水(1L)洗涤有机层2次。用无水硫酸镁干燥有机层后，进行过滤，浓缩，得到淡黄色固体(99.69g)。将得到的粗产物用热环己烷200mL进行重结晶，得到白色固体的3-(溴甲基)-4-甲基苯并[b]噻吩(52.19g，收率55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)2.90(s，3H，4-Me)，4.89(s，2H，-CH2-Br)，7.15(d，1H，J5，6＝8Hz，H-5)，7.24(t，1H，J5，6＝J6，7＝8Hz，H-6)，7.48(s，1H，H-2)，7.68(d，1H，J6，7＝8Hz，，H-7)实施例11 4-甲基-1-(丙-2-炔基亚硫酰基)苯(通式XII)的合成向对甲苯硫醇40g(332mmol)中加入2-丁酮200ml、碳酸钾53.4g(386mmol)，用冰冷却，加入1-溴-丙炔26.7ml(354mmol)，用水冷却反应容器，同时搅拌2小时。2小时后，过滤反应体系，用2-丁酮50ml洗涤沉淀物，减压浓缩滤液，得到黄色透明油状的4-甲基-1-丙-2-炔基硫苯(通式(XI))49.9g。(粗收率96％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.38(2H，d，Ar)，7.06(2H，d，Ar)，3.56(2H，s，CH2)，2.33，(3H，s，Me)，2.21(1H，t，CH)接着，在水250ml中加入高碘酸钠68.7g(321mmol)，使之溶解，滴加4-甲基-1-丙-2-炔基硫苯(通式(XI))49.6g(306mmol)的甲醇溶液(250ml)，室温下搅拌2.5小时。2.5小时后，过滤，用乙酸乙酯100ml洗涤固体，减压浓缩滤液，加入水200ml，用乙酸乙酯(150ml)萃取3次，用水150ml洗涤得到的有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到4-甲基-1-(丙-2-炔基亚硫酰基)苯50.6g。(粗收率93％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.61(2H，d，Ar)，7.34(2H，d，Ar)，3.62(2H，dd，CH2)，2.33，(3H，s，Me)，2.32(1H，t，CH)实施例12(丙-2-炔基亚硫酰基)苯(通式XII)的合成将硫代苯酚(55.34g，502.3mmol)溶解于乙腈150ml中，加入碳酸钾(2.07g，15.0mmol)，施加水浴，用30分钟滴加炔丙基溴49.2ml(652.9mmol)，再加入乙腈100ml。然后，在室温下搅拌1小时20分钟，1小时35分钟后追加炔丙基溴(3ml)，再搅拌15分钟。然后，过滤，减压浓缩，减压干燥，得到71.50g的油状物。将其中的70.50g(0.476mol)油状物溶解于甲醇500ml中，加入至高碘酸钠(108.3g，0.506mol)的水溶液500ml中，室温下搅拌。1小时后，过滤，减压浓缩，分离下层，用乙酸乙酯萃取水层(250ml×3)，用芒硝干燥有机层和上述下层，减压浓缩，干燥，合成了(丙-2-炔基亚硫酰基)苯77.8g。粗收率＝96％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.53-7.74(5H，m，Ar)，3.65(2H，ddd，CH2)，2.35(1H，t，CH)实施例13 3，5-二甲基-1-(丙-2-炔基亚硫酰基)苯(通式(XII))的合成将3，5-二甲基苯硫醇5.56g(40.2mmol)溶解于乙腈20ml中，依次加入炔丙基溴3.63ml(48.3mmol)、碳酸钾6.91g(50mmol)。然后回流，1小时后进行过滤，减压浓缩，减压干燥，得到7.79g的油状物。将其溶解于甲醇70ml中，滴加高碘酸钠(9.19g，43mmol)的水溶液40ml，再追加甲醇30ml、水20ml，室温下搅拌。1.5小时后进行过滤，用甲醇洗涤沉淀后，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取水层(100ml×2)，用芒硝干燥有机层，减压浓缩，干燥，合成了3，5-二甲基-1-(丙-2-炔基亚硫酰基)苯7.66g。粗收率为99％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.31(2H，s，Ar)，7.15(1H，s，Ar)，3.63(2H，t，CH2)，2.39(6H，2，Me)，2.35(1H，t，CH)实施例14 5-甲基-3-亚甲基-2-氢苯并[b]噻吩-2-醇(通式(IX))的合成将实施例11中得到的化合物107.0mg(0.6mmol)溶解于乙酸丙酯1.6ml中，回流20分钟。接着，减压浓缩，使之干燥，得到5-甲基-3-亚甲基-2-氢苯并[b]噻吩-2-醇108.5mg。粗收率为105％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.24(1H，s，Ar)，7.05(2H，s，Ar)，6.17(1H，d，CH)5.78(1H，s，＝CH)，5.49(1H，s，＝CH)，2.30(3H，s，Me)实施例15 3-亚甲基-2-氢苯并[b]噻吩-2-醇(通式(IX))的合成将实施例12中得到的化合物301mg溶解于二氧六环4.5ml中，在100度下加热2小时。冷却后，减压浓缩，合成了黄色透明油状的3-亚甲基-2-氢苯并[b]噻吩-2-醇292mg。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.06-7.48(4H，m，Ar)，6.15(1H，d，CH)，5.84(1H，s，＝CH)，5.55(1H，s，＝CH)，2.45(3H，s，Me)实施例16 4，6-二甲基-3-亚甲基-2-氢苯并[b]噻吩-2-醇(通式(IX))的合成将实施例13中得到的化合物117.6mg(0.61mmol)溶解于乙酸丙酯2m l中，回流20分钟，冷却后，减压浓缩，干燥，合成了2，3-二卤-4，6-二甲基-3-亚甲基-苯并[b]噻吩-2-醇。粗收率为95％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)6.89(1H，s，Ar)，6.72(1H，s，Ar)，5.94(1H，d，CH)5.69(1H，s，＝CH)，5.61(1H，s，＝CH)，2.43(3H，s，Me)，2.26(3H，s，Me)实施例17 3-(溴甲基)-5-甲基苯并[b]噻吩(通式(X))的合成将实施例14中得到的化合物71.9mg(0.40mmol)溶解于乙酸丙酯1ml中，加入48％氢溴酸0.0569ml(0.5mmol)，室温下放置20分钟。然后，加入乙酸乙酯3ml，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层，减压过滤，干燥，得到3-(溴甲基)-5-甲基苯并[b]噻吩88.2mg。收率为91％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.68(1H，d，H-7)，7.65(1H，s，H-4)，7.41(1H，s，H-2)，7.15(1H，dd，H-6)，4.67(2H，s，CH2)，2.45(3H，s，Me)实施例18 3-(氯甲基)-苯并[b]噻吩(通式(X))的合成将实施例15中得到的化合物270mg(1.64mmol)溶解于乙酸丙酯4ml中，加入4M氯化氢二氧六环溶液0.0615ml(2.46mmol)，室温下放置30分钟。然后浓缩，加入水10ml，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥有机层，减压过滤，干燥，得到3-(氯甲基)-苯并[b]噻吩271mg。收率为90％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.88-7.90(2H，m，Ar)，7.30-7.50(3H，m，Ar)，4.86(2H，s，CH2)实施例19 3-(溴甲基)-4，6-二甲基苯并[b]噻吩(通式(X))的合成将实施例16中得到的化合物55.3mg溶解于乙酸丙酯1ml中，加入48％氢溴酸39.9μl，室温下放置。20分钟后加入乙酸乙酯3ml，用水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，干燥，合成了3-(溴甲基)-4，6-二甲基苯并[b]噻吩。收率为90％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.40(1H，d，H-5)，7.33(1H，s，H-5)，6.92(1H，s，H-2)，4.81(2H，s，CH2)，2.81(3H，s，4-Me)，2.34(3H，s，6-Me)实施例20 3-(氯甲基)-5-甲基苯并[b]噻吩(通式(X))的合成将实施例11中得到的化合物873.4mg(4.9mmol)溶解于二氧六环15ml中，100℃下加热搅拌70分钟。将反应体系冷却至室温，加入4M氯化氢-二氧六环1.5ml(6mmol)，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应体系，加入环己烷0.80ml，70℃下加热10分钟，冷却至室温，过滤沉淀物，得到590.6mg的3-(氯甲基)-5-甲基苯并[b]噻吩。收率为61％。
计算值M＝196.70，分析值m/z＝196[M+]实施例21 3-(溴甲基)-5-甲基苯并[b]噻吩(通式(X))的合成将实施例11中得到的化合物7.18g(40.3mmol)溶解于二氧六环110ml中，在100℃下回流100分钟。然后冷却，加入48％氢溴酸7.42g(44mmol)，室温下放置1小时。然后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到9.04g的3-(溴甲基)-5-甲基苯并[b]噻吩。收率为93％。
计算值M＝241.10，分析值m/z＝241[M+]实施例22 3-(溴甲基)-5-甲基苯并[b]噻吩(通式(X))的合成将实施例11中得到的化合物(29.7g，167mmol)溶解于乙酸丙酯445ml中，在100度下加热1小时。然后，用冰冷却，将内部温度调节为10度后，加入48％氢溴酸22.8ml，在冰冷条件下放置1小时30分钟。分离出水层，用水50ml洗涤，用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩，干燥，合成了茶色透明油状的3-(溴甲基)-5-甲基苯并[b]噻吩35.3g。(收率＝88％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.74(1H，d，H-7)，7.68(1H，s，H-4)，7.47(1H，s，H-2)，7.23(1H，dd，H-6)，4.73(2H，s，CH2)，2.51(3H，s，Me)实施例23 3-(氯甲基)-苯并[b]噻吩(通式(X))的合成将实施例12中得到的化合物5.02g(30.6mmol)溶解于1，4-二氧六环50ml中，加热至100度，5小时30分钟后冷却，将反应体系内部温度调节至10度。接着，加入4M氯化氢-二氧六环溶液8.42ml(33.7mmol)，放置至室温。15分钟后，浓缩反应液，使之溶解于乙酸乙酯50ml中，用水40ml洗涤，用硫酸镁干燥有机层。浓缩后，为了除去二氧六环，再次使之溶解于乙酸乙酯50ml中，用水40ml洗涤3次，用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩，得到3-(氯甲基)-苯并[b]噻吩5.18g。收率为93％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.91-7.85(2H，m，Ar)，7.36-7.48(3H，m，Ar)，4.85(2H，t，CH2)
实施例24 3-(溴甲基)-4，6-二甲基苯并[b]噻吩(通式(X))的合成将实施例13中得到的化合物2.26g(11.7mmol)溶解于乙酸丙酯40ml中，回流30分钟。然后冷却，加入48％氢溴酸1.59ml(14mmol)，室温下放置30分钟。然后，加入乙酸乙酯，用水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到2.49g的3-(溴甲基)-4，6-二甲基苯并[b]噻吩。收率为84％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.46(1H，s，H-5)，7.38(1H，s，H-7)，6.98(1H，s，H-2)，4.85(2H，s，CH2)，2.85(3H，s，4-Me)，2.40(3H，s，6-Me)比较例按照J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，848(1974)，在报道的条件下如下进行。
将3-甲基-苯基-炔丙基-亚砜218.4mg溶解于二氧六环3ml(15倍量)中，回流2小时30分钟。然后，加入水1ml、对甲苯磺酸一水合物21.7mg，在70度下加热2小时。在该阶段用TLC(己烷-乙酸乙酯＝5∶1)确认了在Rf＝0.23有主产物的斑点，在Rf＝0.41、0.55、0.70、0.83有副产物的斑点。减压浓缩后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩，得到280.1mg的残渣。将其用薄层色谱(使用2张Merck制1.13794PLC plates 20×20cm kisei gel 60 0.5mm，展开体系∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1)精制，回收主产物的级分，得到131.5mg的褐色油状物。由该级分的1H-NMR以及2维NMR可知3-羟基-4-甲基-苯并[b]噻吩和3-羟基-6-甲基-苯并[b]噻吩的比例为约3∶2。另外，即使将该级分放置，也只有部分固化，不能分离3-羟基-4-甲基-苯并[b]噻吩。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.12-7.75(11H，m，Ar，4-Me-deriv.，6-Me-deriv.)，5.00(3H，s，CH2，4-deriv.)，4.90(2H，s，CH2，6-deriv.)，2.79(4.5H，s，Me，4-deriv.)，2.47(3H，s，Me，6-deriv.)，1.77(2H，brs，OH，4-Me-deriv.，6-Me-deriv.)工业实用性根据本发明，可以提供作为药品原料有用的4-取代-3-羟甲基-苯并噻吩衍生物。另外，本发明的合成方法能够选择性地且高收率地进行制备，因此其工业价值非常大。而且可以由取代苯硫醇步骤短且简便地合成3-卤甲基-苯并噻吩衍生物，在工业上也优良。
权利要求
1.一种式(I)表示的3，4-二取代苯并[b]噻吩衍生物， 式中，R1表示三卤甲基或碳原子数1～4的烷基，X表示羟基或卤素原子。
2.一种式(I)表示的3，4-二取代苯并[b]噻吩衍生物， 式中，R1表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，X表示羟基。
3.如权利要求1或2所述的3-羟甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩，在上述式(I)中R1为碳原子数1～4的烷基。
4.如权利要求1或2所述的3-羟甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩，在上述式(I)中R1为甲基。
5.如权利要求1所述的4-取代-3-卤甲基-苯并[b]噻吩衍生物，在上述式(I)中，X为卤素。
6.如权利要求1或5所述的3-溴甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩，在上述式(I)中，R1为甲基，X为溴原子。
7.一种得到下述式(II)表示的苯并[b]噻吩衍生物的方法，通过使含有下述式(II)和下述式(III)表示的苯并[b]噻吩衍生物的混合物在溶剂中结晶得到， 式中，R1表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基， 式中，R2表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，上述溶剂为碳原子数5～8的直链、环状或支链状烃和碳原子数2至6的羧酸酯的混合溶剂、或者碳原子数5～8的直链、环状或支链状烃和碳原子数6至8的芳香族烃的混合溶剂、或者乙腈。
8.上述式(II)表示的苯并[b]噻吩衍生物或上述式(III)表示的苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，通过将下述式(V)表示的苯并[b]噻吩衍生物表示的化合物用氢化金属络合物还原、碱性水解或者酸性水解得到， 式中，R3为氢原子且R4表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，或者R3表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基且R4表示氢，R5表示氢原子、碳原子数1～3的烷基或三氟甲基。
9.如权利要求8所述的上述式(II)或上述式(III)表示的苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，通过将上述式(V)表示的化合物用硼氢化钠还原得到。
10.一种上述式(II)表示的4-取代-3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，通过使下述式(IV)表示的化合物与碳原子数1～4的羧酸或羧酸酐、或者三氟乙酸或三氟乙酸酐中的1种或2种以上进行反应得到下述式(V)表示的苯并[b]噻吩衍生物表示的化合物， 式中，R3为氢原子且R4表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，或者R3表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基且R4表示氢， 式中，R3和R4与上述式(IV)相同，R5表示氢原子、碳原子数1～3的烷基或三氟甲基，然后将式(V)的酯基转变为羟基，得到上述式(II)表示的苯并[b]噻吩衍生物和上述式(III)表示的苯并[b]噻吩衍生物的混合物，将该混合物在溶剂中进行结晶而制备。
11.如权利要求10所述的苯并[b]噻吩衍生物混合物的制备方法，在上述式(V)中，R5表示三氟甲基。
12.一种上述式(II)表示的4-取代-3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，通过向间-取代苯硫醇中引入炔丙基，得到下述式(VI)表示的化合物， 式中，R6表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，接着，将其氧化，得到下述式(VII)表示的化合物， 式中，R6与上述式(VI)的定义相同，再将其供于热转移反应，得到上述式(IV)表示的化合物，使其与碳原子数1～4的羧酸或羧酸酐、或者三氟乙酸或三氟乙酸酐中的1种或2种以上反应，得到上述式(V)表示的化合物，然后将式(V)的酯基转变为羟基，得到上述式(II)表示的苯并[b]噻吩衍生物和上述式(III)表示的苯并[b]噻吩衍生物的混合物，将该混合物在溶剂中进行结晶得到，上述溶剂为碳原子数5～8的直链、环状或支链状烃和碳原子数2至6的羧酸酯的混合溶剂、或者碳原子数5～8的直链、环状或支链状烃和碳原子数6至8的芳香族烃的混合溶剂、或者乙腈。
13.如权利要求12所述的3-羟甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩的制备方法，在上述式(VI)中，R6为甲基。
14.一种下述式(VIII)表示的4-取代-3-卤甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制备方法， 式中，R1表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，R7表示卤素原子，其中，通过将上述式(II)表示的4-取代-3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物的羟基转变为卤素原子得到。
15.如权利要求14所述的4-甲基-3-卤甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，在上述式(VIII)中，R1为甲基。
全文摘要
本发明涉及一种式(I)表示的3，4－二取代苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法。
文档编号C07D235/28GK1944415SQ200610131849
公开日2007年4月11日 申请日期2002年2月22日 优先权日2001年2月22日
发明者齐藤博, 土屋直树, 水野刚志, 井田智英, 泽井善行 申请人:帝人株式会社