多肽环氧酮化合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开的新化合物和药物组合物可作为蛋白酶体的抑制剂。本发明提供的化合物能抑制蛋白酶体的CT-L，T-L和PGPH三种活性，可用于治疗与蛋白酶体相关的各种疾病。
【专利说明】多肽环氧酮化合物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2012年7月26日提交的美国临时申请号61 / 675，827的优先权，以及于2012年9月20日提交的中国申请号201210352544.5的优先权。两份申请都在此全文引用并入。
发明领域
[0002]本发明涉及多肽环氧酮结构的化合物。这些化合物可以用于抑制蛋白酶体的活性。
技术背景 [0003]蛋白酶体是一个具有多催化功能的蛋白酶复合体，在细胞内蛋白的降解过程中起关键作用。通常认为蛋白酶体在体内以26S蛋白酶体存在，其分子量约为2000kDa，包含有一个20S核心颗粒(20S蛋白酶体)和两个19S调节颗粒。20S核心颗粒为中空结构，将降解蛋白质的活性位点围在空腔中。核心颗粒的每一端都连接着一个19S调节颗粒，每个调节颗粒都含有多个ATP酶活性位点和泛素结合位点；调节颗粒可以识别多泛素化的蛋白质，并将它们传送到核心颗粒中。除了 19S调节颗粒外，还存在另一种调节颗粒，即IlS颗粒；IlS调节颗粒可以以类似于19S颗粒的方式与核心颗粒结合；IlS颗粒可能在降解外源肽上发挥作用。核心颗粒20S蛋白酶体分子量约为700kDa，有28个亚基构成4个环。在酵母和其它真核生物中，两个外环各由7个α亚基构成，两个内环各由七个β亚基组成。α环是19S或IlS调节复合体的结合位点，也是两个β内环的物理屏障。两个β内环含有蛋白酶的催化活性位点，蛋白质的降解由20S核心颗粒中的β亚基进行。在体内，抑制20S蛋白酶体很容易与抑制26S蛋白酶体直接关联。已知有两种形式的蛋白酶体:一种是结构蛋白酶体，存在于绝大多数真核生物的细胞内；另一种是免疫蛋白酶体，主要存在于造血细胞及暴露于炎性细胞因子的细胞中。蛋白酶体介导的蛋白质降解是一个高度有规律可循的过程，是细胞内各种生化过程所必需的程序。通过使用不同的肽底物，已定义了真核生物蛋白酶体的三个主要蛋白酶活性:糜蛋白酶样活性(Chymotrypsin-Like,简写为CT-L),其功能为水解大的疏水氨基酸残基；胰蛋白酶样活性(Trypsin-Like，简写为T-L)，其功能为水解碱性氨基酸残基；及肽基谷氨酰肽水解活性(Peptidyl Glutamyl Peptide Hydrolyzing,简写为PGPH)，其功能为水解酸性氨基酸残基。很长时间以来蛋白酶体一直被认为是药物开发有吸引力的分子祀标，并且在抗肿瘤药物领域获得了临床验证(Orlowski and Kuhn,Clm.Cancer Res.(2008)，14，1649—1657)。
[0004]已有几类小分子化合物被用来抑制蛋白酶体活性，这些化合物包括肽硼酸，β 内酯和多妝环氧酮(Bennett and Kirk, Current Opinion in DrugDiscovery&Development(2008),11,616-625 ；Borissenko and GrolI, Chem.Rev.(2007) 107,687-717)。然而，这些化合物通常缺乏适当的特异性与生物活性，难以用来在分子水平，细胞水平及体内充分开发和利用蛋白酶体。例如，多肽硼酸和内酯都是非特异性的20S蛋白酶体抑制剂，因为它们也可以抑制其他蛋白酶(Borissenko and Groll,Chem.Rev.(2007) 107,687-717 ;Myung et al., Medicinal Research Reviews(2001),21,245-273)。这就可能导致这些抑制剂在体内除了抑制蛋白酶体以外也抑制其它蛋白酶，从而产生脱靶毒性。另一方面，在专利US683109981，W02005 / 105827，CN101044157A，US2007 / 0105786A1中公开的多肽环氧酮作为20S蛋白酶体的抑制剂具有高度的选择性。但是这些多肽环氧酮只抑制20S蛋白酶体的CT-L活性，而不能抑制T-L活性和/或PGPH活性。已有研亢表明，同时抑制20S蛋白酶体的CT-L，T-LJP PGPH三个活性，可以比抑制其中一个或两个活性更显著地减少蛋白质水解，从而对抑制肿瘤细胞生长产生协同作用，提高肿瘤治疗的疗效(Chauchan et al., Blood (2008), 111,1654一1664 ；Kisselev et al.，J.Biol.Chem.(2006)，281，8582-8590)。因此，有必要开发出能同时抑制蛋白酶体的CT-L，T-LjP PGPH三个活性的新型蛋白酶体抑制剂。
【发明内容】
[0005]本发明提供具有肽环氧酮结构的化合物，这些化合物能同时抑制蛋白酶体的CT-L, T-LjP PGPH 活性。
[0006]在某些实施方式中，本发明的化合物具有如下式(I)所示的结构，及其对映体，非对映体，互变异构体，和药物可接受的盐或溶剂化物或前体药物:
【权利要求】
1.具有式(I)所示结构的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，和药物可接受的盐或溶剂化物或前体药物:
2.如权利要求1所述的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、及其药物可接受的盐、溶剂化物或药物前体，其中所述化合物包括选自式1-1，1-2，1-3，1-4，1-5，1-6，1-7，1-8，1-9，1-10，1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1-15, 1-16 的结构。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(II)所示的结构:
4.如权利要求3所述的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体，其中所述化合物包括选自化合物1，2，3，4，5，7，8，9，10，11，12，13,20,25,27 和 28 的结构。
5.如权利要求1或3所述的化合物，所述式(I)的化合物具有式(III)所示的结构:
6.如权利要求1或3中的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(IV)所示的结构:
7.如权利要求1或3所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(V)所示的结构:
8.如权利要求1或3所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(VI)所示的结构:
9.如权利要求1或3所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(VII)所示的结构
10.如权利要求1或3所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(VIII)所示的结构:
11.药物组合物包括权利要求1-10中的任一化合物和药学上可接受的载体。
12.—种特异性抑制20S蛋白酶体的催化活性的方法，包括给予治疗有效剂量的权利要求1-10中的化合物。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述20S蛋白酶体的CT-L活性，T-L活性和PGPH活性都被同时抑制。
14.一种治疗与蛋白酶体相关疾病的方法，包括给予治疗有效剂量的权利要求1-10中的化合物。
15.权利要求1-10中化合物在制备用于治疗与20S蛋白酶体相关的疾病的药物中的用途。
16.权利要求14中的方法或者权利要求15中的用途，其中所述20S蛋白酶体相关的疾病选自下组:癌症，神经中毒/退行性疾病，阿尔兹海默症，缺血性疾病，炎症，免疫相关的疾病，HIV感染，器官移植排斥，感染性休克，抗原呈递抑制，病毒基因表达减少，寄生虫感染，酸中毒相关的疾 病，黄斑变性，肺部疾病，肌肉萎缩症，纤维化疾病，骨骼和毛发生长疾病。
【文档编号】A61P11/00GK103570806SQ201310317766
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2013年7月26日 优先权日:2012年7月26日
【发明者】范晓青, 岑坚 申请人:圣特莱国际公司