作为mek抑制剂的包括多晶型物的n-(芳氨基)磺酰胺衍生物和组合物、其使用方法和制备方法
【专利摘要】本发明涉及作为MEK抑制剂的包括多晶型物的N-(芳氨基)磺酰胺衍生物和组合物、其使用方法和制备方法。
【专利说明】作为MEK抑制剂的包括多晶型物的N-(芳氨基)磺酰胺衍生物和组合物、其使用方法和制备方法
[0001]本申请是申请号为200880108829.6、申请日为2008年7月28日、发明名称为“作为MEK抑制剂的包括多晶型物的N-(芳氨基)磺酰胺衍生物和组合物、其使用方法和制备方法”的中国专利申请的分案申请。[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求于2008年4月14日提交的美国临时申请61/044，886号、于2008年3月6日提交的美国临时申请61/034，466号以及于2008年3月6日提交的美国临时申请61/034，464号的优先权，其各自完整地援引加入本文中。本申请还要求于2007年7月30日提交的美国申请11/830，733号的优先权，该申请要求于2006年7月28日提交的美国临时申请60/833，886号的权益以及作为部分继续申请于2006年7月21日提交的国际申请PCT/US2006/028326号的权益，其各自完整地援引加入本文中。国际申请PCT/US2006/028326号还要求于2005年7月21日提交的美国临时申请60/701，814号的优先权；于2005年8月8日提交的60/706，719的优先权，以及于2005年10月28日提交的60/731，633的优先权，其各自完整地援引加入本文中。
【技术领域】
[0004]本发明涉及MEK抑制剂N-(2-芳氨基)芳基磺酰胺化合物，其包括显示出特定粉末X射线衍射图和/或特定差示扫描量热图的结晶多晶型物。本发明还涉及包含本文所述化合物的药物组合物以及本文所述的化合物和组合物的使用方法，其包括在治疗和/或预防癌症、过度增殖性疾病和炎性病况中的用途。本发明还涉及制备本文所述的化合物和组合物的方法。
【背景技术】
[0005]癌基因一导致癌症产生的基因一通常是某些正常细胞基因(“原癌基因”)的突变形式。癌基因通常编码信号通路组分(例如受体酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶或者下游信号分子)的异常形式。主要的下游信号分子是Ras蛋白，其固定于细胞质膜的内表面上，并且将结合的鸟苷三磷酸(GTP)水解成鸟苷二磷酸(GDP)。当生长因子受体被生长因子激活时，其引发导致鸟嘌呤核苷酸对Ras的交换活性的激活的反应链。Ras在具有结合GTP (此后被称为“Ras.GTP”)的活化的“开”状态和具有结合⑶P的非活化的“关”状态之间交替。活化的“开”状态，Ras.GTP结合并激活控制细胞生长和分化的蛋白。
[0006]例如，在“促分裂原激活性蛋白激酶(MAP激酶)级联”中，Ras.GTP引起丝氨酸/苏氨酸激酶级联的激活。已知的需要Ras.GTP来激活它们自身的若干组激酶之一是Raf家族。Raf蛋白激活“MEK1”和“MEK2”，即促分裂原激活性ERK激活激酶的缩写(其中ERK表示胞外信号调节蛋白激酶，其为MAPK的另一种命名)。MEKl和MEK2是双重功能的丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶，也称为MAP激酶激酶。因此，Ras.GTP激活Raf，由此激活MEKl和MEK2，继而激活MAP激酶(MAPK)。由促分裂原激活MAP激酶看来对增殖是必不可少的，并且该激酶的组成性激活足以诱导细胞转化。无论从细胞表面受体还是从致癌的Ras突变体诱导，阻断下游Ras信号转导，如通过使用显性失活Raf-1蛋白，可以完全地抑制有丝分裂发生。
[0007]在细胞增殖的控制中，Raf和Ras的相互作用是关键调节步骤。至今，除了 MAPK以外，尚未鉴定MEK的其他底物；但是，近来报道表明MEK也可以被其他上游信号蛋白例如MEK激酶或MEKKl和PKC激活。激活的MAPK转移并聚集在细胞核内，在细胞核内它可以使转录因子例如EIk-1和Sapla磷酸化并将其激活，导致基因例如c-fos基因的表达增强。
[0008]一旦被激活，Raf及其他激酶在相邻的两个丝氨酸残基(对于MEKl是S218和S222)上使MEK磷酸化。这些磷酸化对于作为激酶的MEK的激活是必须的。继而，MEK在被单个氨基酸分开的两个残基:酪氨酸Y185和苏氨酸T183上使MAP激酶磷酸化。在使MAP激酶磷酸化之前，MEK看来与MAP激酶牢固结合，这表明由MEK使MAP激酶磷酸化可能需要这两种蛋白之间预先的强相互作用。两个因素一MEK独特的专一性及其在磷酸化前需要与MAP激酶间的强相互作用一表明MEK的作用机制可能与其他蛋白激酶的机制足够不同，以至于允许MEK的选择性抑制剂。可能这样的抑制剂会通过变构机制而不通过涉及阻断ATP结合位点的更常见的机制作用。
[0009]因此，即使当致癌突变不影响MEK的结构或表达时，MEKl和MEK2也是经证实并被接受的用于抗增殖性治疗的靶点。参见例如Barrett等人的美国专利公布2003/0149015和 Boyle 等人的 2004/0029898。
[0010]已报道了 MEK的1-取代-2 (对位取代-苯基氨基)-芳基抑制剂的若干实例。美国专利6，440, 966号和6，750, 217号及相应的公布WO 00/42003描述了作为MEK抑制剂起作用的磺酰胺-取代-2 (4-碘苯基氨基)-苯甲酸酯和N-取代苯甲酰胺的羧酸酯和异羟肟酸酯以及N-取代酰胺衍生物。所述磺酰胺也可以是N-取代的。
[0011]美国专利6，545，`030及相应的公布WO 00/42029描述了 MEK抑制剂1-杂环基-2 (4-碘苯基氨基)-苯，其中所述杂环是5元含氮环，例如吡唑、三唑、噁唑、异噁唑和异tl惡唑啉酮(isoxazolinone)。更新近的美国专利公布2005/004186描述了相关的化合物,其中，030专利的4-碘取代基被包括烷基、烷氧基、酰氧基、烯基、氨甲酰基、氨甲酰基烷基、羧基、羧基烷基、N-酰基亚磺酰氨基和其它基团的非常广泛的一类基团替代。
[0012]美国专利6，469，004及相应的公布WO 00/42022描述了一组杂环并稠合的亚苯基化合物(即苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、喹唑啉等)的羧酸酯和异羟肟酸酯。所述杂环是7-F-6-(4-碘-苯基氨基)-5-羧酸酯、羧酸酰胺或异羟肟酸酯。更新近的公布美国2005/0026970描述了相似的化合物，其中4-碘取代基被非常广泛的一类结构替代。相关的化合物描述于专利公布WO 03/077855、WO 03/77914和US 2005/0554701中。在TO 2005/028426中，可以发现被报道的用作MEK抑制剂的2-(4-碘苯基氨基)-苯基异羟肟酸酯的其他实例。
[0013]专利公布WO 02/06213及相应的美国申请系列10/333,399号(U.S.2004/0054172)描述了 1-草氨酸-2 (4-卤代苯基氨基)-3，4- 二氟苯的羟基取代酸的酯。美国专利6，891，066号及相应的公布WO 03/62191描述了相似的化合物，其中4-卤素取代基被非常广泛的一类结构替代。在4-位上的取代基有甲基、乙基、乙炔基和2-羟基乙基。在美国专利6，770，778号中描述了具体的相关化合物。[0014]发表于2004年9月30日的专利公布WO 04/083167(日语)公开了超过2000种一但提供了仅400种的NMR数据一 1- (N-取代磺酰基脲)-2 (2，4- 二卤代苯基氨基)-3，4- 二氟苯，并且断言它们被用作MEK抑制剂。对于一亚组仅仅12种化合物给出了表明抑制MEK的数据。除了仲胺或叔胺之外，这12种化合物均包含以下基团之一:N，N-二取代磺酰基脲、N-哌嗪磺酰胺、N-哌啶磺酰胺或N-吡咯烷磺酰胺。
[0015]炎性疾病和病症中也已涉及MEK级联。Koch等人的美国申请公布2006/0030610号、Furue等人的美国申请公布2006/0140872号。这既包括急性炎性病症，也包括慢性炎性病症。这样的病症的实例是变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病症、银屑病、多发性硬化、哮喘、糖尿病并发症相关的疾病和病症，以及诸如急性冠状动脉综合征的心血管系统的炎性并发症。炎性肠病有克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
[0016]即使当致癌突变不影响MEK的结构或表达时，MEKl和MEK2也是经证实并被接受的用于抗增殖性治疗的靶点。参见例如Barrett等人的美国专利公布2003/0149015和Boyle等人的 2004/0029898。
[0017]发明概述
[0018]本文中提供式I的化合物或其药学可接受的 盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药:
[0019]
【权利要求】
1.组合物，其包含选自
2.权利要求1的组合物,其中所述化合物上的2-0H碳处于R构型。
3.权利要求1的组合物，其中所述化合物上的2-0H碳处于S构型。
4.权利要求1的组合物，其中所述组合物基本上无所述化合物的S-异构体。
5.权利要求1的组合物，其中所述组合物基本上无所述化合物的R-异构体。
6.权利要求1的组合物，其中所述化合物包含少于10%的所述化合物的S-异构体。
7.权利要求1的组合物，其中所述化合物包含少于10%的所述化合物的R-异构体。
8.权利要求1的组合物，其中所述化合物包含少于5%的所述化合物的S-异构体。
9.权利要求1的组合物，其中所述化合物包含少于5%的所述化合物的R-异构体。
10.权利要求1的组合物，其中所述化合物包含少于1%的所述化合物的S-异构体。
【文档编号】A61P29/00GK103479604SQ201310317815
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2008年7月28日 优先权日:2007年7月30日
【发明者】J-M·韦尼耶, C·E·罗林斯, J-l·吉拉德特, S·迪莫克, B·夸尔特, J·N.·迈纳 申请人:阿迪生物科学公司