合成制备化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域。具体而言，涉及合成制备化合物他达拉非的方法。
【背景技术】
[0002] 他达拉非（tadalafil，化合物I)化学名为（6R-12aR)-6_(l，3-苯并二恶 茂-5-基）-2-甲基-2, 3,6, 7,12,12a-六氢化吡嗪并[Γ，2; -1，6]-吡啶并[3,4-b]吲 哚-1，4-二酮，其化学结构如下式所示。
[0003]
【主权项】
1. 一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，包括： (1) 使式1所示化合物与BOC酸酐接触，以便生成式2所示化合物； (2) 使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物； (3) 使式4所示化合物进行氨基脱保护，以便生成式5所示化合物； (4) 使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便生成式I所示化合物，
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1)中，在第一溶剂中，在存在三乙 胺时，使式1所示化合物与BOC酸酐接触， 任选地，在步骤（1)中，所述第一溶剂为选自四氢呋喃、水、乙醇、甲醇、乙腈和丙酮的 至少一种， 任选地，在步骤（1)中，使式1所示化合物与BOC酸酐反应的温度为25~75摄氏度， 反应时间为2~16小时。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤（1)中，式1所示化合物：三乙 胺：BOC酸酐的投料摩尔比为1 : (2-5) : (1-3)，优选式1所示化合物：三乙胺：BOC酸 酐的投料摩尔比为1 : 3.0 : 1.05。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（2)中，在第二溶剂中，在存在 TBTU、三乙胺和二氯甲烷时，使式2所示化合物与式3所示化合物接触， 任选地，在步骤（2)中，所述第二溶剂为选自二氯甲烷、二甲基甲酰氨、四氢呋喃、乙腈 和丙酮的至少一种， 任选地，在步骤（2)中，在25~50摄氏度下，使式2所示化合物与式3所示化合物发 生缩合反应3~10小时。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤（2)中，式2所示化合物：TBTU : 式3所示化合物的投料摩尔比为1 : 1.2 : (1-4)。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（3)中，在第三溶剂中，使式4所示 化合物进行氨基脱保护，以便生成式5所示化合物， 任选地，在步骤（3)中，所述第三溶剂可以为选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰氨、 四氢呋喃、乙腈和丙酮的至少一种， 任选地，在步骤（3)中，在15~55摄氏度下，使式4所示化合物进行氨基脱保护，搅拌 反应1~6小时。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤⑷中，在第四溶剂中，使式5所示 化合物与式6所示化合物接触， 任选地，在步骤（4)中，所述第四溶剂可以为选自水、异丙醇（i-PrOH)、甲醇、乙醇、 DMF、乙腈的至少一种， 任选地，在步骤（4)中，式5所示化合物与式6所示化合物在40~80摄氏度下反应 12~24小时。
8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤（4)中，式5所示化合物与式6所 示化合物的投料摩尔比为1 : (0.98-4)。
9. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤（4)中，所述第四溶剂为异丙醇。
10. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤（4)中，式5所示化合物与式6所 示化合物的投料摩尔比为1 : 1.2。
【专利摘要】本发明提供了合成制备式I所示化合物的方法，该方法包括：(1)使式1所示化合物与BOC酸酐接触，以便生成式2所示化合物；(2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物；(3)使式4所示化合物进行氨基脱保护，以便生成式5所示化合物；(4)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便生成式I所示化合物他达拉非。该方法经过四步反应制备得到他达拉非，总收率达到36.1％。该方法工艺路线简单，起始原料廉价易得，所有中间体易于纯化且后处理操作简单，并且终产品中的杂质含量少，目标产物纯度高。该方法较现有制备他达拉非工艺显著降低了环境污染，更利于工业化生产。
【IPC分类】C07D471-14
【公开号】CN104876930
【申请号】CN201410068135
【发明人】李莉娥, 许勇, 乐洋, 胡斌, 杨仲文, 黄璐, 周丽, 夏庆丰, 肖强, 田华
【申请人】人福医药集团股份公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2014年2月27日