一种咪唑类稠环化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含氮稠环类化合物的合成方法，更特别地涉及一种咪唑类稠环化 合物的合成方法，属于有机合成尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在药物化学领域，咪唑类结构存在于众多的药物活性分子之中，例如抗菌药物、抗 肿瘤药物、抗病毒药物等，并且其还可用于许多功能材料的制备。
[0003] 正是由于咪唑类结构化合物的如此重要作用，研发咪唑类化合物的制备工艺将对 制药、材料等领域具有重大意义。
[0004] 随着科技的进步和社会的发展，大批的科学工作者投身于合成方法的研究，并由 此诞生了有关咪唑类化合物或其类似物的几种制备工艺，例如：
[0005] HeYimiao等（"C-HcycloaminationofN-ary1-2-aminopyridinesand N-arylamidinescatalyzedbyaninsitugeneratedhypervalentiodine(III) reagent"，Chem.Commun.，2013, 49, 7352-7354)报道了一种N_ 芳基 _2_ 氨基吡啶与N_ 芳 基脒进行C-H环胺化反应的方法，其反应式如下：
[0006]
[0007] LiangDongdong等（"AMetal-FreeTandemDemethylenation/C(sp2)-H CycloaminationProcessofN-Benzyl-2-aminopyridinesviaC_CandC_NBond Cleavage"，OrganicLetters, 2013, 15, 3476-3479)报道了 一种无需金属催化的、N_ 节 基-2-氨基吡啶类化合物的环化反应，其反应式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，尽管现有技术中公开了多种咪唑类化合物的合成乘法，然而仅仅采用 这些方法是难以满足现有药物、材料的合成需要，并且这些方法的底物也需要进一步拓展 开发，反应工艺有待改进。
[0010] 基于这些因素的考虑，本发明提出了一种咪唑类稠环化合物的合成方法，其采用 了新型反应体系，整合了多元试剂的组合，拓展了反应底物的来源，取得了良好的反应收 率，具有实际应用的广泛前景。
【发明内容】
[0011] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0012] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示咪唑类稠环化合 物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体、助剂和碱存在下，下式 (I)化合物和下式（II)化合物发生反应，从而得到所述式（III)化合物，
[0013]
[0014] 其中，&选自H、C「C6烷基或卤素；
[0015] R2选自H、C「C6烷基、C「C6烷氧基或卤素；
[0016] R3、化各自独立地选自H、C 烷基、C「(：6烷氧基或卤素；
[0017] X为卤素。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述CfC6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含义是指具有上述含义的c 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为 F、Cl、Br或I。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为Pd(dpbpf)Cl2(l, 1'-双（二-叔丁基 膦）二茂铁二氯合钯）、Pd(TFA)2(三氟乙酸钯）、四（三苯基膦）钯（Pd(PPh3)4)、二吡啶氯 化钯（PdCl2(Py)2)、PdCl2(cod) (1,5-环辛二稀氯化钯）中的任意一种，最优选为Pd(dpbpf) Cl2〇
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为下式L1-L4中的任意一种，
[0023]
[0024] 优选为L1或L2,最优选为L1。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为对甲苯磺酸银、乙酸银、DDTC银盐（二乙 基二硫代氨基甲酸银）或三氟乙酸银中的任意一种，最优选为三氟乙酸银。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU)、四甲 基乙二胺（TMEDA)、二甲氨基吡啶（DMPA)、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)中的任意一种，最优 选为DMPA。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为乙醇、苯、甲苯、DMF(N，N_二甲基甲 酰胺）、DMS0(二甲基亚砜）、乙腈中的任意一种，最优选为DMS0。
[0028] 其中，该溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可进行合适的选择与确 定，例如根据方便反应进行和后处理而进行合适的选择。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1-2,例如可为 1:1、1:1. 5 或 1:2。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 04-0. 08,例如可为 1:0. 04、1:0. 06 或 1:0. 08。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与有机配体的摩尔比为 1:0. 06-0. 12,例如可为 1:0. 06、1:0. 08、1:0. 1 或 1:0. 12。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 15-0. 25， 例如可为 1:0. 15、1:0. 2 或 1:0. 25。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:2-3,例如可为 1:2、1:2. 5 或 1:3〇
[0034] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80°C，例如可为60°C、70°C或80°C。
[0035] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6小时、7小时、8小 时、9小时或10小时。
[0036] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，过滤， 将滤液自然冷却至室温，然后调节pH值为6-7,然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡， 再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱进行分 离，以体积比为1:2的丙酮和石油醚的混合液作为洗脱液，从而得到所述式（III)化合物。
[0037] 在本发明的所述合成方法中，采用的反应物料均可通过现有技术制备得到和/或 购买使用。
[0038] 综上所述，本发明提供了一种咪唑类稠环化合物的合成方法，所述方法通过催化 剂、有机配体、助剂、碱和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在医 药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和广泛的工业化生产潜力。
【具体实施方式】
[0039] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0040] 实施例1 [0041 ]
[0042] 室温下，向反应釜中的适量有机溶剂DMS0中，加入lOOmmol上式⑴化合物、 lOOmmo式（II)化合物、4mmol催化剂Pd(dpbpf)Cl 2、6mmol有机配体Ll、15mmol助剂三氣 乙酸银和200mmol碱DMPA，然后升高温度至60°C，并在该温度下搅拌反应10小时；
[0043] 反应结束后，过滤，将滤液自然冷却至室温，然后调节pH值为6-7,然后加入饱和 碳酸氢钠水溶液，充分振荡，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过 300-400目硅胶柱色谱进行分离，以体积比为1:2的丙酮和石油醚的混合液作为洗脱液，从 而得到所述式（III)化合物，产率为98. 5%。
[0044]虫NMR(CDC13, 400MHz) :S8. 93(s，1H)，7. 84(d，J =7. 7Hz，1H)，7. 68(s，1H)，7. 56 (s，1H)，7. 34-7. 15(m，12H)，6. 51(t，J =6. 7Hz，1H)。
[0045] 实施例2
[0046]
[0047] 室温下，向反应釜中的适量有机溶剂DMS0中，加入lOOmmol上式⑴化合物、 150mmo式（II)化合物、6mmol催化剂Pd(dpbpf)Cl 2、9mmol有机配体Ll、20mmol助剂三氣 乙酸银和250mmol碱DMPA，然后升高温度至70°C，并在该温度下搅拌反应8小时；
[0048] 反应结束后，过滤，将滤液自然冷却至室温，然后调节pH值为6-7,然后加入饱和 碳酸氢钠水溶液，充分振荡，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过 300-400目硅胶柱色谱进行分离，以体积比为1:2的丙酮和石油醚的混合液作为洗脱液，从 而得到所述式（III)化合物，产率为98. 2%。
[0049] 4NMR(CDC13, 400MHz) :S8. 83(d，J= 8. 2Hz，1H)，7. 82-7. 73 (m，1H)，7. 55(d，J= 8. 2Hz，1H)，7. 38-7. 35 (m，3H)，7. 29-7. 24 (m，10H)，2. 43 (s，3H)。
[0050] 实施例3
[0051]
[0052] 室温下，向反应釜中的适量有机溶剂DMS0中，加入lOOmmol上式⑴化合物、 200mmo式（II)化合物、8mmol催化剂Pd(dpbpf)Cl 2、12mmol有机配体Ll、25mmol助剂三氣 乙酸银和300mmol碱DMPA，然后升高温度至80°C，并在该温度下搅拌反应6小时；
[0053] 反应结束后，过滤，将滤液自然冷却至室温，然后调节pH值为6-7,然后加入饱和 碳酸氢钠水溶液，充分振荡，再用乙酸乙酯萃取2-3