专利名称：拟肽大环化合物的制作方法
拟肽大环化合物相关串请的交叉引用本申请要求2008年9月22日提交的题目为“Peptidomimetic Macrocycles”的美国临时申请61/099，143的优先权，本文通过引用引入该申请。
背景技术：
Myc是调节许多其他基因表达的基因。它编码与其他基因的DNA结合的蛋白质。Myc蛋白在细胞生长和细胞分化的调控中发挥中心作用。当Myc发生突变或过度表达时，该蛋白质不能正确地结合。Myc蛋白的异常表达或过度表达经常与癌发生相关。当基因(如Myc)被改变而导致癌症时，基因的癌性形式被称为致癌基因。衍生致癌基因的基因健康形式被称为原癌基因。Myc基因编码一种转录因子，其通过结合增强子盒序列(E-盒)和募集组蛋白乙酰转移酶(HAT)调控所有基因中15%的基因的表达。Myc属于转录因子的Myc家族，该家族还包括N-Myc和L-Myc基因。Myc家族转录因子包含bHLH/LZ (碱性螺旋-环-螺 旋亮氨酸拉链)结构域。Myc蛋白通过它的bHLH结构域可以与DNA结合，而亮氨酸拉链结构域使得其与它的伴体Max (另一种bHLH转录因子)二聚化。在许多癌中发现导致Myc持续表达的Myc突变形式。这导致许多基因(其中一些参与细胞增殖)的表达不受调控，并导致癌的形成。一种涉及Myc的常见易位是t (8:14)，其与淋巴瘤的发生有关。Myc的失活对于许多类型的肿瘤具有明显的抗肿瘤效果，所述肿瘤包括但不限于伯基特淋巴瘤、急性髓性白血病(AML)、小细胞肺癌等。两个碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链蛋白(即Myc和Max)之间的大的蛋白质界面以及缺乏任何明显的结合袋阻碍了小分子抑制剂的开发。本发明提供基于Myc和Max的拟肽大环化合物，其调节Myc和Max之间的相互作用，并可以用于治疗包括但不限于癌症和其他过度增殖疾病的疾病。发明概沭在一个方面，本发明提供了包含与选自表I中氨基酸序列的氨基酸序列至少大约60 %、80 %、90 %或95 %相同的氨基酸序列的拟肽大环化合物。或者，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列选自表I中的氨基酸序列。在某些实施方式中，拟肽大环化合物包含螺旋，如α_螺旋。在其他实施方式中，拟肽大环化合物包含α，α-二取代的氨基酸。本发明的拟肽大环化合物可以包含连接至少两个氨基酸的α-位的交联连接体。所述两个氨基酸中的至少一个可以是α，α-二取代的氨基酸。在一些实施方式中，拟肽大环化合物具有下式
权利要求
1.包含与选自表I中氨基酸序列的氨基酸序列至少大约60%相同的氨基酸序列的拟肽大环化合物。
2.根据权利要求I所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列与选自表I中氨基酸序列的氨基酸序列至少大约80%相同。
3.根据权利要求I所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列与选自表I中氨基酸序列的氨基酸序列至少大约90%相同。
4.根据权利要求I所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列选自表I中的氨基酸序列。
5.根据权利要求I所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含螺旋。
6.根据权利要求I所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含α-螺旋。
7.根据权利要求I所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含α，α- 二取代的氨基酸。
8.根据权利要求I所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含连接至少两个氨基酸的α-位的交联连接体。
9.根据权利要求8所述的拟肽大环化合物，其中，所述两个氨基酸中的至少一个是α，α-二取代的氨基酸。
10.根据权利要求8所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物具有下式
11.根据权利要求I所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含连接第一氨基酸的骨架氨基与拟肽大环化合物中的第二氨基酸的连接体。
12.根据权利要求11所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物具有式(IV)或(IVa)
13.治疗受试者的癌症的方法，包括向受试者施用权利要求I所述的拟肽大环化合物。
14.调节受试者中的Myc或Max活性的方法，包括向受试者施用权利要求I所述的拟肽大环化合物。
15.拮抗受试者中的Myc和Max蛋白之间的相互作用的方法，包括向受试者施用权利要求I所述的拟肽大环化合物。
全文摘要
本发明提供了新的拟肽大环化合物以及使用这类大环化合物治疗疾病的方法。
文档编号A61K38/17GK102884074SQ200980142989
公开日2013年1月16日 申请日期2009年9月22日 优先权日2008年9月22日
发明者H·M·纳什, R·卡佩勒-利伯曼, J-w·韩, T·K·索耶, J·诺伊赫 申请人:爱勒让治疗公司