专利名称：拟肽大环化合物的制作方法
拟肽大环化合物交叉参考本申请要求2008年9月22日提交的美国临时申请61/099，151的优先权，本文通过引用引入该申请。
背景技术：
Notch受体是参与多种重要信号传导途径的跨膜受体。脊椎动物具有四种不同的 Notch受体，被称为Notch 1至Notch 4。Notch受体是细胞增殖、干细胞和干细胞生境的维持、细朐命沄荘取fcell fateacquisition)、细朐分仆JD细朐死疒的羊键调节剂.Notch县
一种在系统发生上保守的跨膜受体，它在动物发育的多个方面中是需要的。在受到配体刺激时，Notch的片段经蛋白水解释放，并进入细胞核，以形成与DNA结合蛋白CSL(CBF1/无发抑制物/Lagl)的复合体并激活Notch-CSL靶基因的转录。人类Notch 1中的突变通常存在于人T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)中，但Notch信号传导的异常还参与其他癌症类型(包括乳腺癌、黑色素瘤和结肠癌)的发生和进展。Notch信号传导途径是复杂的。当合适的配体结合Notch时，发生使得被称为ICN的Notch受体的一部分进入细胞核的蛋白水解事件，在细胞核中，该Notch受体的一部分与CSL (结合DNA的转录因子，也是作为Mastermind样(MAML)家族成员的蛋白)相互作用。组装的复合体可激活某些基因的转录。已经知道，MAML的特定片段(例如人类MAML-I的氨基酸13-74内)可起到干扰Notch 的转录激活的作用。目前还不存在Notch/CSL/MAML三元复合物的小分子抑制剂。Y -分泌酶抑制剂 (GSI)可在体外阻断Notch受体的信号传导，但是，目前的肽治疗剂不是Notch 1特异性的， 并可能具有毒性问题和产生与GSI和格列卫(Gleevec)相似的耐药性的问题，其中格列卫是许多酪氨酸激酶的特异性抑制剂。因此，强烈需要研发研发选择性靶向Notch (如Notch 1)并可诱导靶细胞的杀死而不是靶细胞的细胞周期停滞的治疗剂(例如抑制剂)。这样的治疗剂可用于治疗多种癌症，包括但不限于T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)，并可恢复T-ALL对类固醇治疗的敏感性。发明概述在一个方面，本发明提供了包含与选自表1中氨基酸序列的氨基酸序列至少大约 60 %、80 %、90 %或95 %相同的氨基酸序列的拟肽大环化合物。或者，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列选自表1中的氨基酸序列。在某些实施方式中，拟肽大环化合物包含螺旋，如 α-螺旋。在其他实施方式中，拟肽大环化合物包含α，α-二取代的氨基酸。本发明的拟肽大环化合物可以包含连接至少两个氨基酸的α-位的交联连接体。所述两个氨基酸中的至少一个可以是α，α-二取代的氨基酸。在一些实施方式中，拟肽大环化合物具有下式
权利要求
1.包含与选自表1中氨基酸序列的氨基酸序列至少大约60%相同的氨基酸序列的拟肽大环化合物。
2.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列与选自表1中氨基酸序列的氨基酸序列至少大约80%相同。
3.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列与选自表1中氨基酸序列的氨基酸序列至少大约90%相同。
4.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列选自表1中的氨基酸序列。
5.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含螺旋。
6.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含α-螺旋。
7.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含α，α- 二取代的氨基酸。
8.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含连接至少两个氨基酸的α-位的交联连接体。
9.根据权利要求8所述的拟肽大环化合物，其中，所述两个氨基酸中的至少一个是α， α-二取代的氨基酸。
10.根据权利要求8所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物具有下式
11.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含连接第一氨基酸的骨架氨基与拟肽大环化合物中的第二氨基酸的交联连接体。
12.根据权利要求11所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物具有式(IV) 或(IVa)队和Ii2独立地是-H、烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素取代的，或者是与E残基构成的环状结构的一部分；R3是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选被&取代；L1和L2独立地是亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基、 亚杂环芳基或[-R4-K-R4-] n，各自任选地被&取代；各个R4是亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；各个 K 是 0、S、SO、SO2, CO、CO2 或 CONR3 ；各个&独立地是卤素、烷基、-OR6, -N(R6)2, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -(X)2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；各个&独立地是-H、烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、 放射性同位素或治疗剂；R7是-H、烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选被&取代； ν和w独立地是1-1000的整数； U、χ、y和ζ独立地是0-10的整数；和 η是1-5的整数。
13.治疗受试者的癌症的方法，包括向受试者施用权利要求1所述的拟肽大环化合物。
14.调节受试者中的Notch活性的方法，包括向受试者施用权利要求1所述的拟肽大环化合物。
15.拮抗受试者中的MAML与Notch或CSL蛋白之间的相互作用的方法，包括向受试者施用权利要求1所述的拟肽大环化合物。
全文摘要
本发明提供了新的拟肽大环化合物以及使用这类大环化合物治疗疾病的方法。
文档编号A61K38/17GK102197048SQ200980142990
公开日2011年9月21日 申请日期2009年9月22日 优先权日2008年9月22日
发明者H·M·纳什, J·诺伊赫, J-w·韩, R·卡佩勒-利伯曼, T·K·索耶 申请人:爱勒让治疗公司