六酯肽类似物作为抗癌化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种式（1)的化合物（如同本文中描述的）、药学上可接受的盐类或其 衍生物。本发明进一步涉及来自分离的属于放线菌菌株（PM0895172/MTCC 5684)的微生物 的式（1)的化合物的生产方法。本发明还涉及包含式（1)的化合物、其药学上可接受的盐 类或衍生物作为活性成分的药物组合物；以及其治疗癌症的用途。
【背景技术】
[0002] 癌症是一个大群组疾病的总称，其由不受控制的可以影响身体的任何部分的细胞 生长和扩散导致。目前对癌症，可以得到有很多治疗选择，包括化疗、外科手术和对局部疾 病处的放射或所述治疗的组合。疗法的选择取决于癌症的位置且还取决于癌症在诊断时扩 散的程度。化疗为癌症治疗的最常见的形式的一种，其涉及使用可消灭癌症细胞的抗癌药 物。仅管癌症的治疗方案持续进步，此疾病仍然是世界上主要的死亡原因之一，最可能的理 由是可得的治疗选择与不良的副作用和有限的效果相关。因此，需要用于治疗癌症的表现 临床获益的新抗癌剂/药物。
[0003] 有来自天然资源的抗癌化合物的报道，诸如紫杉酚（taxol)、长春新碱 (vincristine)、苯醌二聚体粗榧酸（torreyanic acid)和喜树喊（camptothecin) (Natural Product Communications, 2009, 4 (11)，1513)〇
[0004] 海生环境，覆盖了百分之七十的地球表面和百分之九十五的热带生物，其表现 生命的三十六门中的三十四门，且提供了超过陆地环境的各种迷人的生物多样性（Life Sciences, 2005, 78, 442-453)。海生天然产物生物勘探（用于有商业价值的遗传和生物 化学资源的生物多样性和内在知识的探索、提炼和筛选），已产生了相当多的药物候选者 (Drug Discovery Today, 2003, 8(12), 536-544)〇
[0005] 已有发现很多药剂的报导，其涉及来自海生生物与微生物的天然产物的筛选。 源自海生源的抗癌剂的示例包括阿糖胞苷（cytarabine)、苔藓抑素（bryostatin-1)、 阿普立定（Aplidine)、多拉司他汀 10 (dolastatin)和 ET-743 (Current Opinion in Pharmacology, 2001，1，364-369)。
[0006] 本领域报导了一些六酯肽（hexacbpsip印tides)。例如，JP09040559揭露具有抗 发炎活性的六酯肽类化合物，其对过敏性和非过敏性发炎有效。
[0007] 考虑到许多具有治疗活性的化合物已经从天然源获得，应要审慎的是探索此研宄 领域以获得可有效用于治疗如癌症的疾病的新化合物。本专利说明书的发明人将他们的努 力定向为提供一种在治疗癌症中发现用途的新颖化合物。还提供生产此化合物的方法，其 通过发酵作用以及进一步地，影响式（1)的化合物的化学修饰，以获得其衍生物。
【发明内容】
[0008] 本发明涉及一种在本文中指定为式（1)的化合物（如同本文所描述的）的化合 物。
[0009] 本发明涉及式（1)的化合物或其药学上可接受的盐类或其衍生物的同分异构体 形式、互变异构体形式。
[0010] 根据本发明，式（1)的化合物为式（la)的化合物或式（lb)的化合物。
[0011] 根据本发明，式（1)的化合物的衍生物包含在式（lc)的化合物。
[0012] 本发还涉及一种纯化的式（1)的化合物，其从通过海生放线菌菌株（PM0895172/ MTCC5684)或其变异体或突变体中的一种的发酵作用获得的培养液分离出。于是，本发明的 化合物为式（1)的分离的化合物。
[0013] 本发明还涉及用于生产来自海生放射菌株的式（1)的化合物及/或其同分异构体 或其互变异构体（PM0895172/MTCC 5684)的工艺。
[0014] 本发明进一步涉及一种属于放线菌菌株（PM0895172/MTCC 5684)的微生物的分 离工艺，培养其来生产式（1)的化合物，或其同分异构体或互变异构体。
[0015] 式（1)的化合物或其同分异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐类或衍生 物对癌症的治疗有用。
[0016] 本发明涉及用于在受试者中治疗癌症的方法，包括将治疗有效量的式（1)的化合 物或其同分异构体或互变异构体或药学上可接受的盐类或衍生物给药至受试者。
[0017] 本发明还涉及药物组合物，其包含式（1)的化合物或其同分异构体或互变异构体 或药学上可接受的盐类或其衍生物作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的赋形剂、 载体或媒介物。
【附图说明】
[0018] 图1说明式（la)的化合物的1H NMR(CDC13;500MHz;仪器：Bruker)光谱。
[0019] 图2说明式（la)的化合物的13C NMR(CDC13;75MHz;仪器：Bruker)光谱。
[0020] 图3说明式（lb)的化合物的1H NMR(CDC13;500MHz;仪器：Bruker)光谱。
[0021] 图4说明式（lb)的化合物的13C NMR(CDC13;75MHz;仪器：Bruker)光谱。
[0022] 图5说明式（la)的化合物对在HeLa癌细胞中的细胞凋亡的影响。
【具体实施方式】
[0023] 本发明提供一种如下表示的式（1)的化合物：
[0024]
【主权项】
1. 一种式（1)的化合物；
其中在所述式（1)的化合物中，当所述键;==代表单键且Ri为H时；将所述化合物称作 式（la)的所述化合物；W及 当所述键为双键且Ri不存在时；将所述化合物称作式（化）的所述化合物； 或其同分异构体或互变异构体或混合物，或衍生物；或其药学上可接受的盐类。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为所述式（la)的化合物，其特征在 于： a) 分子量为826. 9， b) 分子式为〔3化2成〇13， C) IR化化）光谱；3325, 2960, 2872, 1755, 1641，1524, 1445, 1331，1306, 1288 和 1254cm-i， d) 咱 NMR 光谱巧OOMHz, CDCI3) : 5 9. 20, 8. 00, 7. 10, 6. 90, 6. 40, 6. 10, 5. 40, 5. 38, 5. 29 ，5. 10, 4. 90, 4. 80, 4. 70, 4. 60, 3. 90, 3. 70, 3. 15, 2. 70, 2. 30, 2. 10, 1. 98, 1. 95, 1. 77, 1. 71，1 .68, 1. 60, 1. 52, 1. 40, 1. 15, 1. 10, 1. 05, 0. 98, 0. 95, 0. 90, 0. 88 和 0. 85 (如同图 1 给出）， e) "C NMR光谱口5MHz, CDCI3) : 5 176. 0, 172. 0 (3)，171. 0, 170. 0, 169. 0, 99. 9, 78. 9, 77 .2, 71. 7, 53. 5, 52. 9, 49. 3, 49. 0, 47. 1，46. 7, 46. 2, 42. 2, 41. 0, 39. 8, 29. 9, 27. 4, 24. 8, 24. 6 ，24. 2, 24. 1，23. 2, 21. 7, 21. 5(2)，20. 6, 19. 9, 19. 4, 18. 1，12. 9 和 11. 7 (如同图 1 给出）。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为所述式（lb)的化合物，其特征在 于： a) 分子量824. 4， b) 分子式为CsAAOn， C) IR(邸r) ;3342, 3030, 2953, 1752, 1650, 1524, 1421，1293, 1255 和 1239cm-i， d) 咱 NMR 光谱巧OOMHz, CDCI3) : 5 9. 20, 8. 00, 7. 19, 7. 0, 6. 18, 6. 14, 5. 80, 5. 41，5. 39， 5. 30, 5. 10, 4. 80 (2)，4. 20, 3. 70, 3. 19, 2. 62, 2. 27, 2. 10, 2. 01，1. 98, 1. 77, 1. 7