阿奇霉素在治疗功能性肠蠕动乏力的药物中的应用

阿奇霉素在治疗功能性肠蠕动乏力的药物中的应用
【专利摘要】本发明提供了阿奇霉素在治疗功能性肠蠕动乏力的药物中的应用，其中，所述阿奇霉素分子结构式为：在不影响小鼠体重的情况下，阿奇霉素可显著的促进肠蠕动乏力模型的肠蠕动能力，增加排便次数及排便重量，并能很快的使肠蠕动乏力模型小鼠的排便指标达到正常水平，对功能性肠蠕动乏力具有很好的治疗效果。
【专利说明】
阿奇霉素在治疗功能性肠蠕动乏力的药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及阿奇霉素在治疗功能性肠蠕动乏力中药物的应用。
【背景技术】
[0002] 阿奇霉素（azithromycin)属于15元环含氮大环内酯类抗生素，属新型大环内酯 类药物，目前是应用非常成熟的广谱抗生素。阿奇霉素在临床应用已有三十多年，生产工艺 成熟生产成本低，具有很好的生物利用度和极低的肾毒性，临床数据已充分考量了其在安 全剂量内的副作用。目前对于含氮大环内酯类化合物的研究主要集中在其作为抗生素药物 的筛选和优化。
[0003] 目前治疗功能性肠蠕动乏力的药物主要是5-羟色胺-4受体部分激动剂，其中替 加色罗的疗效最好。但是诺华公司近期临床研究的回顾性分析显示，在服用替加色罗的 11614例患者中，有13例缺血性心血管事件发生，占0. 11%;在7031例安慰剂对照组中，仅 有1例发生，占0.01%。这些不良事件包括：心梗、心源性猝死、不稳定心绞痛和中风。分 析结果提示，替加色罗引起缺血性心血管事件的发生风险高于安慰剂。因为引起不良反应 的风险较高，2007年，美国、加拿大等国暂停了替加色罗的市场销售。中国国家食品药品监 督管理局要求，自2007年6月8日起，药品生产、经营、使用单位应暂停生产、销售和使用马 来酸替加色罗各类制剂，已上市药品由生产企业负责收回。
[0004] 已上市的治疗功能性肠蠕动乏力的药物主要存在如下缺点（1)存在神经系统的 副作用，服用该药会出现很常见头痛；常见头晕；少见震颤神经系统的副作用；（2)存在肾 脏及泌尿系统疾病，服用该药后常见尿频的出现；(3)对服用者的全身亦有影响，服用者常 见疲劳；(4)成本高。
[0005] 至今为止在世界范围内，仍未出现阿奇霉素在治疗功能性肠蠕动乏力的相关研究 和报道。同时也未见成本低、疗效好、副作用小的成熟的治疗功能性肠蠕动乏力的药物。

【发明内容】

[0006] 为了解决现有技术中的问题，本发明提供了阿奇霉素在治疗功能性肠蠕动乏力的 药物中的应用，其中，所述阿奇霉素分子结构式为：
[0007]
[0008] 在上述应用中，阿奇霉素的剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体 制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂或它们的组合。
[0009] 在上述应用中，阿奇霉素的给药方式包括：口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入或它 们的组合。
[0010] 在上述应用中，阿奇霉素的有效治疗剂量为：100mg/kg至200mg/kg
[0011] 在上述应用中，阿奇霉素的有效治疗剂量为：150mg/kg。
[0012] 本发明提供了阿奇霉素在治疗功能性肠蠕动乏力的药物中的应用。阿奇霉素是一 种从上世纪80年代开始应用于临床的抗生素，其药代动力学以及毒理学的研究已经很成 熟。临床研究与数据显示该药一般耐受性良好，不良反应发生率低，多为轻度到中度可逆性 反应。
[0013] 阿奇霉素与现在市场上常见的治疗功能性肠蠕动乏力的药物的作用机理不同，因 此不存在解决现有药物所具有的神经方面的副作用；同时价格低廉降低患者的治疗成本， 例如阿奇霉素片剂为8. 3元/g，一疗程1天，按照一疗程Ig计算，所需费用也只有8. 3元， 相比只为目前市场上治疗功能性肠蠕动乏力的药物一个疗程费用的2. 35%。
[0014] 本发明结果显示在不影响小鼠体重的情况下，阿奇霉素可显著的促进肠蠕动乏力 模型的肠蠕动能力，增加排便次数及排便重量，并能很快的使肠蠕动乏力模型小鼠的排便 指标达到正常水平，对功能性肠蠕动乏力具有很好的治疗效果。
【附图说明】
[0015] 图IA是建造小鼠肠蠕动乏力模型的实验流程图；
[0016] 图IB是建模给药期间正常组、硫酸阿托品组小鼠排便粒数的变化；
[0017] 图IC是建模给药期间正常组、硫酸阿托品组小鼠排便重量的变化；
[0018] 图ID是建模给药期间正常组、硫酸阿托品组小鼠体重的变化；
[0019] 图2A是阿奇霉素药效学检测的实验流程图；
[0020] 图2B是正常组、模型对照组、阿奇霉素组、琥珀酸普卡必利组小鼠排便粒数的变 化；
[0021] 图2C是正常组、模型对照组、阿奇霉素组、琥珀酸普卡必利组小鼠排便重量的变 化；
[0022] 图2D是正常组、模型对照组、阿奇霉素组、琥珀酸普卡必利组小鼠排便含水量的 变化；
[0023] 图2E是正常组、模型对照组、阿奇霉素组、琥珀酸普卡必利组小鼠体重的变化；
[0024] 图2F是模型对照组、阿奇霉素组、琥珀酸普卡必利组小鼠肠的炭末推进距离图。
【具体实施方式】
[0025] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完 整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于 本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的 范围。
[0026] 本发明使用的试验材料及其来源包括：
[0027] ⑴小鼠
[0028] 昆明小鼠（雌性）：由中国人民解放军军事医学科学院试验动物中心和北京维通 利华实验动物技术有限公司提供。
[0029] 动物到达后，由专人接收动物于双走廊屏障环境小鼠饲养室2内，填写《试验动物 接收记录表》（BG-017-V00)，接收时对动物大体情况进行观察，并随机抽取动物进行称重， 确保试验动物与引进标准基本吻合。实验动物使用许可证号：SYXK (津）2012-0003。
[0030] (2)供试品
[0031] 阿奇霉素：白色或类白色结晶性粉末，购自大连美仑生物技术有限公司，批号： 20130216,纯度：94. 5% (符合中国药典2010年版二部）。
[0032] 硫酸阿托品：白色或类白色结晶性粉末，购自大连美仑生物技术有限公司，批号： 20130824,纯度：98. 5% (符合中国药典2010年版二部）。
[0033] 琥珀酸普卡必利：白色或类白色结晶性粉末，购自上海法默生物科技有限公司，批 号：20131010,纯度：99. 45% (符合中国药典2010年版二部）。
[0034] 供试品保存：室温
[0035] (5)所用药物及试剂的配制方法包括：
[0036] a)阿奇霉素溶液的配制：称取阿奇霉素0. 4500g，溶IOmL的0. 9%的生理盐水溶 液中，配制成45mg/mL的混悬液，每次使用时现用现配。溶液的配制在无菌生物安全柜中操 作。
[0037] b)硫酸阿托品溶液的配制：称取硫酸阿托品0. 4250g，溶IOmL的0. 9 %的生理盐 水溶液中，配制成42. 5mg/mL溶液，待其充分溶解后，用0. 22 μ m滤器过滤除菌后使用，使用 前稀释到4. 25mg/mL，每次使用时现用现配。溶液的配制在无菌生物安全柜中操作。
[0038] c)琥珀酸普卡必利溶液的配制：称取琥珀酸普卡必利0. 009g，溶IOmL的0. 9 %的 生理盐水溶液中，配制成0. 9mg/mL溶液，待其充分溶解后，用0. 22 μ m滤器过滤除菌后使 用，使用前稀释到〇. 〇9mg/mL，每次使用时现用现配。溶液的配制在无菌生物安全柜中操作。
[0039] d)0. 9%生理盐水的配置：称取0.9g NaCl，溶于IOOmL的无菌水中，用0.22 μπι的 滤膜抽滤，溶液的配制及过滤均在无菌生物安全柜中操作。
[0040] 实施小鼠肠蠕动乏力模型的建立与阿奇霉素药效学检测
[0041] 1小鼠肠蠕动乏力模型的建立
[0042] 将10只小鼠随机分为三组：正常组、硫酸阿托品组，每组5只。正常组每只一次性 灌胃0.1 mL的0. 9%生理盐水；硫酸阿托品组每只一次性灌胃0.1 mL的硫酸阿托品的水溶 液，一天两次，连续给药6天。建模前一天及整个建模期间每天称量小鼠体重，收集特定时 间段内的粪便：时间段分别为 9 :00-12 :00、12 :00-15 :00、15 :00-18 :00、18 :00-21 :00,计 算12小时内的排便粒数与重量。数据的处理，以小鼠在第一天的各种检测指标为基础，将 第二至第八天中每天的实验结果进行标准化后比较各组之间的差异。
[0043] 2肠蠕动乏力模型小鼠的给药治疗
[0044] 将20只小鼠随机分为三组：正常组、模型对照组、阿奇霉素组、琥珀酸普卡必利组 (即阳性对照组），每组5只。正常组每只灌胃给予0.1 mL的0. 9 %生理盐水；造模期间， 模型对照组、阿奇霉素组以及琥珀酸普卡必利组小鼠均灌胃给予0.1 mL的硫酸阿托品水溶 液，一天两次，连续给药两天。在建模后第1天，给予小鼠药物治疗，正常组以及对照组每次 用0.1 mL的0. 9%的生理盐水灌胃，阿奇霉素组以及琥珀酸普卡必利组每次分别用0.1 mL 的阿奇霉素混悬液和琥珀酸普卡必利水溶液灌胃，一天一次，给药一天。建模前一天至实验 结束每天称量小鼠体重，收集特定时间段内的粪便：时间段分别为9 :00-12 :00、12 :00-15 : 00、 15 :00-18 :00、18 :00-21 :00,计算12小时内的排便粒数与重量。数据处理，以第一天小 鼠的各种检测指标为基础，将第二至第八天中每天的实验结果进行标准化，然后再以第三 天的数据为基础，将第四至第八天中的数据进行标准化，然后比较各组之间的差异。
[0045] 3小鼠肠蠕动能力的检测
[0046] 阿奇霉素与阳性药给药后的第5天，所有实验小鼠均灌胃给予5%的炭末混悬液， 1. 5h小时后将小鼠剖杀，取小鼠整个肠段，测量炭末端距离回盲部的距离。
[0047] 4结直肠内粪便的含水量
[0048] 实验结束后取结直肠内小鼠的粪便，称重，干燥箱干燥，24小时后称量干燥后 粪便的重量，计算粪便的含水量，含水量=(1-干燥后粪便的重量/干燥前粪便的重 量）X100%〇
[0049] 5实验结果
[0050] 5. 1小鼠功能性肠蠕动乏力模型的建立
[0051] 小鼠肠蠕动乏力模型的建立实验流程如附图IA所示；建模给药期间正常组、硫酸 阿托品组小鼠排便粒数的变化如附图IB所示；建模给药期间正常组、硫酸阿托品组小鼠排 便重量的变化如附图IC所示；建模给药期间正常组、硫酸阿托品组小鼠体重的变化如附图 ID所示。图IB是建模给药期间正常组、硫酸阿托品组小鼠排便粒数的变化；图IC是建模 给药期间正常组、硫酸阿托品组小鼠排便重量的变化；图ID是建模给药期间正常组、硫酸 阿托品组小鼠体重的变化。图IB中示出了：与正常组相比，硫酸阿托品显著的减少了小鼠 的排便粒数；图IC中示出了：与正常组相比，硫酸阿托品显著的减少了小鼠的排便重量；图 ID中示出了：与正常组相比，硫酸阿托品减少了小鼠的体重，从而说明在给硫酸阿托品2天 时可以建立良好的小鼠肠蠕动乏力模型。
[0052] 5. 2阿奇霉素药效学检测
[0053] 阿奇霉素药效学检测的实验流程如附图2A所示。正常组、模型对照组、阿奇霉素 组、琥珀酸普卡必利组（阳性药组）小鼠排便粒数的变化如附图2B所示；正常组、模型对照 组、阿奇霉素组、琥珀酸普卡必利组（阳性药组）小鼠排便重量的变化如附图2C所示；正常 组、模型对照组、阿奇霉素组、琥珀酸普卡必利组（阳性药组）小鼠结直肠粪便含水量的变 化如附图2D所示；正常组、模型对照组、阿奇霉素组、琥珀酸普卡必利组（阳性药组）小鼠 体重的变化如附图2E所示。图2A是阿奇霉素药效学检测的实验流程；图2B是正常组、模 型对照组、阿奇霉素组、琥珀酸普卡必利组（阳性药组）小鼠排便粒数的变化；图2C是正常 组、模型对照组、阿奇霉素组、琥珀酸普卡必利组（阳性药组）小鼠排便重量的变化；图2D 是正常组、模型对照组、阿奇霉素组、琥珀酸普卡必利组（阳性药组）小鼠结直肠粪便含水 量的变化；图2E是正常组、模型对照组、阿奇霉素组、琥珀酸普卡必利组（阳性药组）小鼠 体重的变化。图2B中示出了：阿奇霉素组小鼠的排便粒数显著的高于琥珀酸普卡必利组 (阳性药组）和模型对照组；图2C中示出了：阿奇霉素组小鼠的排便重量显著的高于模型 对照组；图2D中示出了：阿奇霉素、琥珀酸普卡必利（阳性药）均能显著地提高模型小鼠的 结直肠粪便的含水量，图2E中示出了：阿奇霉素、琥珀酸普卡必利（阳性药）对小鼠体重均 无影响，从而通过以上可以说明阿奇霉素可显著缓解小鼠肠蠕动乏力症状，使小鼠排便快 速达到正常水平，并保持正常排便。
[0054] 小鼠建模后给阿奇霉素与阳性药，给药后的第5天，所有实验小鼠均灌胃给予5% 的炭末混悬液，I. 5h小时后将小鼠剖杀，观察并计算小鼠肠内的炭末推进距离。如图2F所 示。结果显示阿奇霉素组的炭末推进距离与琥珀酸普卡必利组（阳性药组）差异不显著， 阿奇霉素组与琥珀酸普卡必利组（阳性药组）均显著高于模型对照组。实验结果表明阿奇 霉素能增强肠蠕动乏力模型小鼠的胃肠蠕动能力。
[0055] 通过上述实验可以表明，阿奇霉素可以显著提高小鼠的排便粒数、排便量以及结 直肠粪便中的含水量，但是对小鼠的体重并无明显的影响。从而可以说明阿奇霉素可显著 缓解小鼠肠蠕动乏力症状，使小鼠排便快速达到正常水平，并保持正常排便。
[0056] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 阿奇霉素在治疗功能性肠蠕动乏力的药物中的应用，其中，所述阿奇霉素分子结构 式为：2. 根据权利要求1中所述的阿奇霉素在治疗功能性肠蠕动乏力的药物中的应用，其 特征在于，所述阿奇霉素的剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、日服液体制剂、颗粒 剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、町剂、露剂、膜剂或它们的组合。3. 根据权利要求1中所述的阿奇霉素在治疗功能性肠蠕动乏力的药物中的应用，其特 征在于，所述阿奇霉素的给药方式包括：口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。4. 根据权利要求1中所述的阿奇霉素在治疗功能性肠蠕动乏力的药物中的应用，其特 征在于，所述阿奇霉素的有效治疗剂量为：l〇〇mg/kg至200mg/kg。5. 根据权利要求4中所述的阿奇霉素在治疗功能性肠蠕动乏力的药物中的应用，其特 征在于，所述阿奇霉素的有效治疗剂量为：150mg/kg。
【文档编号】A61P1/14GK105982909SQ201510061302
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月5日
【发明人】饶子和, 刘慧芳, 杨诚, 孙涛, 周红刚, 郭宇, 刘慧娟, 孙波, 朱方娜, 樊云静, 王振, 唐延婷, 刘昊星, 代婷婷, 刘艳荣, 王静, 张强
【申请人】天津国际生物医药联合研究院, 南开大学