本发明属于药物制剂领域，具体地说涉及一种罗红霉素盐酸氨溴索干混悬剂及其制备方法。
背景技术：
呼吸道感染、慢性支气管炎等疾病是比较常见的呼吸道疾病，经典疗法是联合用药，特别是对小儿(各生理功能未完善)和老人(各生理功能已退化)，药物的联用将会提高抗生素的疗效。大环内酯类抗生素罗红霉素和祛痰药物盐酸氨溴索组成复方制剂，能有效治疗由敏感微生物引起的细菌性急性支气管炎、慢性支气管炎的急性加重、支气管肺炎、典型性病原体肺炎、合并细菌感染的支气管哮喘或支气管扩展、鼻窦炎和中耳炎等。印度Sarabhai Piramal公司将罗红霉素与盐酸氨溴索组合在一起，上市了复方片剂的产品，规格：150mg的罗红霉素，30mg的盐酸氨溴索。罗红霉素和盐酸氨溴索在临床应用较早，疗效明确，两药联用，有增效作用。
例如，中国专利申请CN1698040A公开了一种适于儿童服用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，是通过将罗红霉素和盐酸氨溴索与氧化镁、十二烷基硫酸钠、羟丙纤维素、黄原胶、香料、阿斯巴坦、蔗糖等药用辅料制成为颗粒剂形式的罗红霉素氨溴索散剂，但是该散剂在服用时需要大量的温开水溶解药物，不仅降低了药物浓度，导致药物的生物利用度降低，而且还造成服用困难。
中国专利申请CN1582954A公开了一种罗红霉素和盐酸氨溴索的复方制剂，其具体公开的制剂形式有胶囊和片剂，但这种普通胶囊和片剂形式的罗红霉素氨溴索，在口服后体内溶解较为缓慢，而且难以达到完全溶解，导致药物的生物利用度降低，不能取得理想的抗菌效果。
罗红霉素对酸稳定，是目前临床上使用广泛、疗效优良的新型红霉素产品。罗红霉素为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味苦，略有阴湿性。本品在乙醇或丙酮中易溶，在甲醇或乙醚中溶解，在水中几乎不溶。盐酸氨溴索为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味。但是，罗红霉素属于浓度依赖型抗生素，抗菌效果与药物的浓度密切相关，现有技术中存在的普通制剂常因崩解和溶出缓慢而影响药物的充分吸收，从而难以达到令人满意的治疗效果。
目前，口服罗红霉素氨溴索氨溴索制剂临床常用的剂型为片剂和胶囊剂，但对于婴幼儿、儿童及其他吞服有困难的患者来说，片剂和胶囊剂存在明显的弊端。又因为本品味道极苦，采用添加甜味剂和矫味剂等常规的掩味方法丝毫不能掩盖其苦味，因此市面上罗红霉素氨溴索氨溴索干混悬剂或颗粒剂普遍存在口感不佳的情况，严重影响患者服药的顺应性，因此针对干混悬剂的掩味技术一直是药学上的难题。对于罗红霉素的掩味技术，流化床加入惰性包衣材料制成干混悬剂，惊喜地发现本发明的干混悬剂药物混悬状况良好，溶出度提高，从而完成了本发明。
技术实现要素：
本发明的目的是克服以上技术的不足，提供了一种罗红霉素氨溴索药物组合物及其制备方法，以改善罗红霉素制剂的口味，提高服用顺应性，并方便现代制药业工业化大生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种罗红霉素氨溴索干混悬剂，其特征在于由如下原辅料制成：
作为优选的，本发明所提供的组合物干混悬剂由如下原辅料制成：
作为优选的，所述包衣材料为硬脂酸、山嵛酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物；所述乳化剂为聚乙烯吡咯烷酮K30、硬脂酸蔗糖酯和棕榈酸蔗糖酯的一种或两种混合物。
作为优选的，所述稀释剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和赤藓糖醇中的一种或几种的混合物，更优选蔗糖和甘露醇的混合物。
作为优选的，所述香精选自香蕉香精、桔子香精、柠檬香精、水蜜桃香精、奶油香精、巧克力香精、草莓香精、菠萝香精、苹果香精、猕猴桃香精、葡萄香精、西瓜香精、哈密瓜香精中的一种或几种的混合物。
本发明还提供例上述罗红霉素氨溴索干混悬剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
a)原辅料分别粉碎过80目筛，备用；
b)取处方量的包衣材料作为包衣材料和乳化剂作为溶出调节剂混合均匀，加热熔融；
c)在流化床内，调节合适的风量，使罗红霉素原料充分流化；
d)在流化床内，调节合适的温度，在压缩空气的作用下使难溶性材料形成雾化液滴，缓慢喷洒在充分流化的罗红霉素原料表面，使之均匀包被，得罗红霉素包衣物；
e)将步骤d)所得罗红霉素包衣物与盐酸氨溴索、黄原胶、稀释剂混合均匀，以羟丙甲纤维素溶液为粘合剂，流化床制粒，干燥，加香精，混合均匀，分装，即得干混悬剂。
相对于现有技术，本发明具有以下的有益效果：
(1)常用的掩味技术有添加矫味剂、固体分散体法、包合法、药物微球/微囊化法、离子交换法等。而罗红霉素具有味道极苦、服用剂量较大，对湿热不稳定等特点，因此上述的掩味方法并不适用。本发明采用粉末包衣法利用流化床技术将罗红霉素均匀分散在熔融的包衣材料中，采用流化床制粒来达到掩盖苦味的目的，同时加入乳化剂作为溶出调节剂，使掩味层具有水渗透性，利于药物的释放。采用粉末包衣法掩盖了罗红红霉素的不良气味，且不影响药物体内吸收，并且具有较高的溶出度。
(2)本发明采用的粉末包衣法属于薄膜包衣范畴，其是流化床技术，将药物粉末直接一步包衣，达到掩味或控制释放的目的，是目前固体制剂发展的新方向。制备时，先将罗红霉素置流化床内，调节合适的风量，使之能充分流化。将包衣材料加热熔化，在压缩空气的作用下通过喷雾装置将熔化的包衣材料和乳化剂混合液均匀喷洒在流化的罗红霉素表面，此时液体状态的包衣材料浸润在罗红霉素表面，遇冷凝固，包衣材料不断地凝固、镶嵌或融合，经过反复堆积，最终形成有内部孔道的完整的包衣层。将上述包衣的罗红霉素中加入稀释剂、粘合剂，通过流化床顶喷制粒，干燥后加入助悬剂和香精，混合均匀，即为干混悬剂。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：
一种罗红霉素氨溴索干混悬剂，由如下原辅料制成1000袋：
制备工艺：
a)原辅料分别粉碎过80目筛，备用；
b)取处方量的包衣材料作为硬脂酸和聚乙烯吡咯烷酮K30作为溶出调节剂混合均匀，加热熔融；
c)在流化床内，调节合适的风量，使罗红霉素原料充分流化；
d)在流化床内，调节合适的温度，在压缩空气的作用下使难溶性材料形成雾化液滴，缓慢喷洒在充分流化的罗红霉素原料表面，使之均匀包被，得罗红霉素包衣物；
e)将步骤d)所得罗红霉素包衣物与盐酸氨溴索、黄原胶、蔗糖混合均匀，以2％羟丙甲纤维素溶液为粘合剂，流化床制粒，干燥，加香精，混合均匀，分装，即得1000袋干混悬剂，2g/袋。
实施例2：
一种罗红霉素氨溴索干混悬剂，由如下原辅料制成1000袋：
制备工艺：
a)原辅料分别粉碎过80目筛，备用；
b)取处方量的包衣材料作为单硬脂酸甘油酯和硬脂酸蔗糖酯作为溶出调节剂混合均匀，加热熔融；
c)在流化床内，调节合适的风量，使罗红霉素原料充分流化；
d)在流化床内，调节合适的温度，在压缩空气的作用下使难溶性材料形成雾化液滴，缓慢喷洒在充分流化的罗红霉素原料表面，使之均匀包被，得罗红霉素包衣物；
e)将步骤d)所得罗红霉素包衣物与盐酸氨溴索、黄原胶、乳糖混合均匀，以2％羟丙甲纤维素溶液为粘合剂，流化床制粒，干燥，加香精，混合均匀，分装，即得1000袋干混悬剂，1.0g/袋。
实施例3：
一种罗红霉素氨溴索干混悬剂，由如下原辅料制成1000袋：
制备工艺：
a)原辅料分别粉碎过80目筛，备用；
b)取处方量的包衣材料作为山嵛酸甘油酯和棕榈酸蔗糖酯作为溶出调节剂混合均匀，加热熔融；
c)在流化床内，调节合适的风量，使罗红霉素原料充分流化；
d)在流化床内，调节合适的温度，在压缩空气的作用下使难溶性材料形成雾化液滴，缓慢喷洒在充分流化的罗红霉素原料表面，使之均匀包被，得罗红霉素包衣物；
e)将步骤d)所得罗红霉素包衣物与盐酸氨溴索、黄原胶、山梨醇、蔗糖混合均匀，以2％羟丙甲纤维素溶液为粘合剂，流化床制粒，干燥，加香精，混合均匀，分装，即得1000袋干混悬剂，1.5g/袋。
实施例4：
一种罗红霉素氨溴索干混悬剂，由如下原辅料制成1000袋：
制备工艺：
a)原辅料分别粉碎过80目筛，备用；
b)取处方量的包衣材料作为山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸蔗糖酯和棕榈酸蔗糖酯作为溶出调节剂混合均匀，加热熔融；
c)在流化床内，调节合适的风量，使罗红霉素原料充分流化；
d)在流化床内，调节合适的温度，在压缩空气的作用下使难溶性材料形成雾化液滴，缓慢喷洒在充分流化的罗红霉素原料表面，使之均匀包被，得罗红霉素包衣物；
e)将步骤d)所得罗红霉素包衣物与盐酸氨溴索、黄原胶、甘露醇、蔗糖混合均匀，以2％羟丙甲纤维素溶液为粘合剂，流化床制粒，干燥，加香精，混合均匀，分装，即得1000袋干混悬剂，1.8g/袋。
【试验例1】
1、苦味测试：
将实施例1-4制备得到的罗红霉素干混悬剂分别给予50名健康志愿受试者，让其服用后，记录受试者口感：样品一袋(含罗红霉素50mg、盐酸氨溴索10mg)分别分散在25℃水50ml中，10min后，每个志愿者依次对各个样品进行评价，口含lml样品分散液30s，然后吐出，评价苦味的等级。漱口，再按上述方法评价另外两种样品。一半或一半以上的志愿者选味苦或略苦则判定该样品味苦。结果见表1。
表1本发明干混悬剂的口感评价结果
从表1结果可以看出，实施例1-4的罗红霉素先进行包衣物制备，再进行流化床制备干混悬剂，与上市罗红霉素氨溴索干混悬剂相比，实施例1-4罗红霉素的苦味得到掩盖。
2、溶出度测定：
将实施例1-4的罗红霉素氨溴索干混悬剂样品，参照文献(孙峰，姚宏涛.比色法测定罗红霉素氨溴索干混悬剂的溶出度.中国药品标准.2009，10(3):225-228.)进行溶出度测定。
方法：取本品，照溶出度测定法(《中国药典))2010年版二部附录X C第二法)，以盐酸溶液(1→1000)600mL为溶出介质，转速为75r/min，依法操作，30min时，取溶液适量，滤过，续滤液作为供试品溶液；另取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于罗红霉素50mg)，加乙醇适量(每5mg罗红霉素加乙醇1mL)使罗红霉素溶解，用盐酸溶液(1→l 000)稀释成每l mL中含80μg的溶液，滤过，续滤液作为对照溶液；精密量取上述供试品溶液与对照溶液各5mL，分别精密加入硫酸溶液(75→100)5mL，摇匀，放置30min，冷却至室温，照紫外可见分光光度法(附录ⅣA)，在482nm的波长处分别测定吸光度，计算每袋的溶出量。限度为80％。溶出度测定结果见表2。
表2本发明干混悬剂的溶出度测定结果
结果本发明的干混悬剂表现出良好的溶出行为，30min的溶出度均大于85％，说明在该范围内罗红霉素的苦味得到了良好的掩盖，并且其溶出度不受影响。
【试验例2】罗红霉素氨溴索干混悬剂的处方筛选试验
1、罗红霉素包衣物的处方优选
由于本制剂中盐酸氨溴索无苦味，故仅考虑罗红霉素的问题。按表1的处方分别在流化床中将罗红霉素制备成罗红霉素包衣物，分装，每袋含罗红霉素50mg。分别进行口味测试和溶出度测定。将制备得到的罗红霉素包衣物分别给予20名健康志愿受试者，让其服用后，记录受试者口感；样品一袋(含罗红霉素50mg)分别分散在25℃水50ml中，10min后，每个志愿者依次对各个样品进行评价，口含lml样品分散液30s，然后吐出，评价苦味的等级。漱口，再按上述方法评价另外两种样品。一半或一半以上的志愿者选味苦或略苦则判定该样品味苦。结果见表3。
罗红霉素包衣物制备工艺：
a)原辅料分别粉碎过80目筛，备用；
b)取处方量的包衣材料作为包衣材料和乳化剂作为溶出调节剂混合均匀，加热熔融；其中包衣材料为硬脂酸、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯的一种或一种以上；乳化剂为聚乙烯吡咯烷酮K30、棕榈酸蔗糖酯、硬脂酸蔗糖酯的一种或一种以上。
C)在流化床内，调节合适的风量，使罗红霉素原料充分流化；
d)在流化床内，调节合适的温度，在压缩空气的作用下使难溶性材料形成雾化液滴，缓慢喷洒在充分流化的罗红霉素原料表面，使之均匀包被，得罗红霉素包衣物。
表3罗红霉素包衣物的处方优选结果
采用本发明制备的罗红霉素包衣物在罗红霉素：包衣材料：乳化剂的重量比为50：200～400：20～40的范围内表现出良好的溶出行为，30min的溶出度均大于85％，口感为苦味很淡或有苦味，可接受，说明在该范围内罗红霉素的苦味得到了良好的掩盖，并且其溶出度不受影响。
2、助悬剂的选择
由于本制剂中盐酸氨溴索溶于水，故仅考虑罗红霉素的助悬问题。常用助悬剂为：羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、HPMC、黄原胶等，因罗红霉素分子结构中含有氨基，故不选择羧甲基纤维素钠，另外，甲基纤维素口感不好，故也不予考虑。本制剂只对HPMC、黄原胶进行筛选。
罗红霉素包衣物制备工艺：
a)原辅料分别粉碎过80目筛，备用；
b)取处方量的包衣材料作为单硬脂酸甘油酯和硬脂酸蔗糖酯作为溶出调节剂混合均匀，加热熔融；
c)在流化床内，调节合适的风量，使罗红霉素原料充分流化；
d)在流化床内，调节合适的温度，在压缩空气的作用下使难溶性材料形成雾化液滴，缓慢喷洒在充分流化的罗红霉素原料表面，使之均匀包被，得罗红霉素包衣物。
E)将步骤d)所得罗红霉素包衣物与盐酸氨溴索、黄原胶、蔗糖混合均匀，以羟丙甲纤维素溶液为粘合剂，流化床制粒，干燥，加香精，混合均匀，分装，即得干混悬剂。
沉降体积比测定：取本品，置于具塞量筒中，加水50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：沉降体积比＝H/H0(中国药典2000年版二部附录I O)。结果见表4。
表4助悬剂筛选结果
综合考虑，处方3-6最佳(沉降体积比值大，口感好)，故选择黄原胶、HPMC作为助悬剂。
(三)处方工艺稳定性考察
采用上述表4处方6制备的样品经强光、高温(40℃、60℃)、高湿考察10天，(结果见表5)。本品在光照、40℃下稳定，在60℃和相对湿度75％放置10天，罗红霉素、氨溴索的有关物质有所增加，提示该产品应防潮，保存温度不宜过高。
表5影响因素试验结果
根据上述试验，确定本处方及工艺。