核苷氨基磷酸酯化合物及药物组合物和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一类核苷的氨基磷酸酯化合物、含有该类化合物 的组合物及所属化合物和组合物制备治疗病毒性肝炎药物的用途。
【背景技术】
[0002] 丙型肝炎病毒（HCV)是主要的人类感染病原体之一，是世界慢性肝脏疾病的首要 原因，预计全球感染人数超过1. 5亿。其中未能获得有效控制的感染者大部分会发展成肝 硬化、肝细胞癌等。常用的治疗HCV的方法是采用α_干扰素和利巴韦林等抗病毒药物的 联合用药。但是这种疗法的临床效果有很大限制，仅有约40-50%的患者响应。
[0003] 核苷类似物中已有多种化合物被证实具备抗病毒活性，如W02008085508、 W02008121634、W02012040126等文献中公开的核苷类似物。核苷类似物本身通常是非活性 化合物，但可通过宿主或病毒酶转化为活性物，最常见的是转化为一种或多种磷酸酯基团， 如Gilead公司开发的富马酸替诺福韦酯和索氟布韦。
【发明内容】
[0004] 在本发明的第一方面，提供了式I所示的一类核苷氨基磷酸酯化合物及其药学上 可接受的盐或立体异构体：
[0005]
[0006] 其中
[0007] Base表示碱基，优选为天然存在或修饰的嘌呤碱基或嘧啶碱基；
[0008] Ri选自H、羟基或卤素；
[0009] 私为C1-C6的烷基；
[0010] 环A为五元或六元环，环B表示苯环或六元杂环。
[0011] 作为一类优选，式I化合物中，环A选
_中|表示环六与环8连 接部分，\表示此处连接可以为单键或双键，Xi、XjpYi独立地选自c、N、0或S原子。
[0012] 作为一类优选，式I化合物中，Base表示胞嘧啶碱基、尿嘧啶碱基或鸟嘌呤碱基。
[0013] 作为一类优选，式I化合物中，&选自羟基、氟或氯。
[0014] 作为一类优选，式I化合物中，R2为甲基、乙基或异丙基；
[0015] 作为一类优选，式I化合物中，环A选自取代或未取代的
吡啶环或苯环，环B为取代或未取代的苯环或吡啶环。
[0016] 作为进一步的优选，式I化合物中，环ΑΒ选自取代或未取代的如下之一：
[0017]
[0018] 本发明优选的一类式I化合物包括但不限于下式所示化合物及其药学上可接受 的盐或立体异构体：
[0019]
[0020] 作为进一步优选的一类式I化合物，其中Base为胞啼啶碱基。
[0021] 作为进一步的优选，所述式I化合物P原子位置为S构型。
[0022] 本发明的第二方面在于，提供一种式I所示化合物的制备方法，包括由式II的核 苷和式III的侧链反应得到，反应式如下：
[0024] 其中LG表示离去基团，Base、Rl、R2、A、B定义如上所述。
[0025] 作为优选，LG为五氟苯基。
[0026] 本发明的第三方面在于，提供了式III所示化合物及其立体异构体，
[0027]
[0028] 其中LG表示离去基团，Base、R2、A、B定义如上式I化合物定义所述。
[0029] 作为优选，LG为五氟苯基。
[0030] 本发明的第四方面在于，提供一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可 接受的盐和立体异构体。
[0031] 在一种实施方案中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体、稀释剂、润滑剂 和赋形剂等药学上可接受的辅料以制成适合临床给药的制剂。给药方式包括但不限于，经 口途径，如片剂、胶囊剂、混悬剂等，胃肠外给药途径，如静脉注射、皮下注射、鼻吸入等。
[0032] 在一种实施方案中，所述药物组合物还可以进一步包括一种或多种抗HCV药物， 包括但不限于：其他核苷类似物、HCVNS5A抑制剂、HCVNS3/4A抑制剂、干扰素或聚乙二醇 化干扰素、利巴韦林等有抗HCV活性的化合物。
[0033] 本发明的另一方面在于，提供式I所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构 体、或含有式I所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体的组合物制备用于预防或 治疗丙型肝炎病毒感染药物的应用。
【具体实施方式】
[0034]为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明技 术方案进行进一步说明。需要理解的是，下属实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是 对本
【发明内容】
的限制。
[0035] 实施例1:
[0036]步骤1:
[0037]
[0038] 将芝麻酚溶解在MTBE(甲基叔丁基醚）中，加入三氯氧磷，搅拌下降温至-55°C滴 加三乙胺，约1个小时滴完，滴完搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时，反应混合物过滤， 滤液转移至单口瓶真空浓缩至干，得到淡黄色油状物，直接投入下一步反应。
[0039]步骤2 :
[0040]
[0041] 往反应瓶内加入上步产物，开启搅拌。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，将体系降温 至_55°C，滴加三乙胺和二氯甲烷的混合液，约20分钟加完。滴加完毕，保持-55°C下搅拌 反应30min。反应自然升温至-5°C。将配好的五氟苯酚及二氯甲烷、三乙胺混合液滴加入 反应体系中，滴加过程温度保持在-5~0°C。约30分钟。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗 涤，滤液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液在30 °C下浓缩近干。加入乙酸 乙酯/石油醚混合溶剂打浆，过滤得到固体，固体再用乙酸乙酯溶解后浓缩至干，即为目标 产物，纯度：98. 6%。
[0042]LC-MS图谱：m/z: 573. 15
[0043]步骤 3 :
[0045] 250mL四口瓶中加入2gLK-A和30mL的THF，内温降至-5 °C时，缓慢滴加 t-BuMgCl，滴加完全后维持-5°C搅拌30min，维持3~7°C滴加LK-B的THF溶液，滴完后搅 拌过夜。滴加2N的HC1和40mL甲苯，搅拌20min，分液。有机相柱层析（二氯甲烷/甲醇） 得2.4g白色泡状固体LK-001。纯度（HPLC)99. 87%，产率54.67%。
[0046]m/z:573. 15
[0047]1HNMR(400MHz，CDC13) :δ8. 53 (br，1H)，7. 47 (d，J=4. 0Hz，1H)，6. 77-6. 65 (m，3H ),6. 17 (d,J= 8. 0Hz, 1H), 5. 98 (s, 2H), 5. 75 (d,J= 4. 0Hz, 1H), 5. 06-5. 00 (m, 1H), 4. 66-4. 40 (m, 2H), 4. 10 (d,J= 4. 0Hz, 1H), 3. 95-3. 75 (m, 2H), 1. 42 (d,J= 8. 0Hz, 3H), 1. 38 (d,J= 8. 0Hz, 3H), 1. 25 (d,J= 4. 0Hz, 6H)
[0048] 实施例2:
[0049]步骤1:
[0050]
[0051] 将1，2,3-苯三酚-2,3-缩甲醛溶解在MTBE(甲基叔丁基醚）中，加入三氯氧磷， 搅拌下降温至_50°C滴加三乙胺，约1个小时滴完，滴完搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小 时，反应混合物过滤，滤液转移至单口瓶真空浓缩至干，得到淡黄色油状物，直接投入下一 步反应。
[0052]步骤 2 :
[0054] 往反应瓶内加入上步产物，开启搅拌。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，将体系降温 至-50°C，滴加三乙胺和二氯甲烷的混合液，约20分钟加完。滴加完毕，保持-50°C下搅拌 反应30min。反应自然升温至-10°C。将配好的五氟苯酚及二氯甲烷、三乙胺混合液滴加入 反应体系中，滴加过程温度保持在-5~0°C。约30分钟。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗 涤，滤液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在30°C下浓缩近干。加入乙酸 乙酯/石油醚混合溶剂打浆，过滤得到固体，固体再用乙酸乙酯溶解后浓缩至干，即为目标 产物，纯度：98. 6%。
[0055]LC-MS图谱：m/z: 573. 15
[0056]步骤 3 :
[0058] 250mL四口瓶中加入2gLK-A和30mL的THF，内温降至-10 °C时，缓慢滴加 t-BuMgCl，滴加完全后维持-10°C搅拌30min，维持2~6°C滴加LK-C的THF溶液，滴完后 搅拌过夜。滴加2N的HC1和40mL甲苯，搅拌20min，分液。有机相柱层析（二氯甲烷/甲 醇）得2.88白色泡状固体〇(-002。纯度（册1^〇99.85%，产率63.78%。
[0059] LC-MS图谱：m/z: 573. 16
[0060] 1HNMR(400MHz，CDC13) :δ8· 72 (br，1H)，7· 50 (d，J= 4. 0Hz，1H)，6· 80-6. 65 (m，3H ),6. 17(d,J= 8.OHz, 1H), 5. 98 (s, 2H), 5.