专利名称：用于治疗癌症和病毒感染的嘌呤核苷单磷酸酯前药的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物、使用核苷酸类似物治疗或预防病毒感染的方法和组合物。更具体地，本发明描述了 6-取代的-2-氨基嘌呤核苷单磷酸酯和单膦酸酯前药和修饰的前药类似物、其药学上可接受的盐或其它衍生物以及它们在治疗癌症或病毒感染中的应用，所述癌症或病毒感染尤其是1)人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-幻；2)黄病毒科的病毒，包括丙型肝炎病毒(HCV)、西尼罗病毒、登革热病毒、和黄热病；幻杯状病毒科感染，包括诺如病毒(Norovirus)和沙波病毒(Saporovirus)；和4)乙型肝炎病毒(HBV)感染。本发明教导了如何修饰特定6-取代的-2-氨基嘌呤核苷的代谢途径和以迄今为止难以获得的治疗上有关的浓度将核苷酸三磷酸酯递送给逆转录酶和聚合酶。
背景技术：
核苷类似物作为一个类别具有非常确定的调节历史，超过10种目前被美国食品和药品管理局(US FDA)批准用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)、或丙型肝炎病毒(HCV)。在开发抗病毒疗法中的挑战是，不损伤宿主细胞地抑制病毒复制。在HIV 中，药物开发的关键靶标是逆转录酶(HIV-RT)，即一种独特的病毒聚合酶。该酶在病毒复制周期的早期是有活性的，并将病毒的遗传信息从RNA转化成DNA，这是连续的病毒复制所必需的一个过程。核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)会模仿天然的核苷。在三磷酸酯形式，每种 NRTI与4种天然存在的2，-脱氧核苷5，-三磷酸酯(dNTP)之一(即dCTP、dTTP、dATP、或 dGTP)竞争结合HIV-I逆转录酶(RT)的活性部位，并在所述活性部位附近延长DNA链。逆转录是HIV-I复制周期中的一个必要事件，且是开发抗逆转录病毒药物的一个重要靶标(参见 Parniak MA, Sluis-Cremer N. Inhibitors of HIV-Ireverse transcriptase. Adv. Pharmacol. 2000,49,67-109 ；Painter GR, Almond MR, Mao S, Liotta DC. Biochemical and mechanistic basis for the activity of nucleoside analogue inhibitors of HIV reverse transcriptase.Curr. Top. Med. Chem. 2004,4,1035-44 ； Sharma PL, Nurpeisov V, Hernandez-Santiago B, Beltran T, Schinazi RF. Nucleoside inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase. Curr. Top. Med. Chem. 2004，4895-919)。已经鉴别出了抑制HIV-I逆转录酶的2组不同的化合物。 它们是核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)。NRTI是缺少在核糖上的3’ -OH基团的脱氧核糖核苷类似物。它们是用于治疗 HIV-I感染的第一种药物，且它们保留了几乎所有抗逆转录病毒方案的完整组分。在1985年，报道了合成的核苷3’-叠氮基_3’_脱氧胸苷(齐多夫定，AZT，一种代表性的NRTI)会抑制HIV的复制。此后，已经证实了几种其它的NRTI对HIV是有效的，所述 NRTI包括但不限于2’，3’-二脱氧肌苷(去羟肌苷，ddl)、2’，3’-二脱氧胞苷(扎西他滨， ddC)、2，，3，- 二脱氧 _2，，3，- 二脱氢胸苷(司他夫定，d4T)、(_)_2，，3，- 二脱氧-3，-硫代胞苷(拉米夫定，3TC)、(-)-2’，3’_ 二脱氧-5-氟-3’-硫代胞苷(恩曲他滨，FTC)、(1S， 4R) -4- [2-氨基-6-(环丙基-氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇琥珀酸酯(阿巴卡韦，ABC)、(R)-9-(2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤(PMPA，富马酸替诺福韦酯)(TDF)、和 (-)_碳环的2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧鸟苷(卡波佛)和它的前药阿巴卡韦。在被细胞激酶磷酸化成5’-三磷酸酯以后，这些NRTI掺入病毒DNA的生长链中，造成链终止，因为它们缺少3’ -羟基。一般而言，为了表现出抗病毒活性，NRTI必须被宿主-细胞激酶代谢地转化成它们的对应的三磷酸酯形式(NRTI-TP)。NRTI-TP通过起DNA合成的链终止子的作用，抑制 HIV-I 逆转录酶 DNA 合成(参见 Goody RS, Muller B, RestleT. Factors contributing to the inhibition of HIV reverse transcriptase by chain terminating nucleotides in vitro and in vivo. FEBS Lett. 1991，291，1-5)。尽管含有一种或多种 NRTI 的联合治疗已经大幅降低了与AIDS有关的发病率和死亡率，被批准的NRTI具有很多限制。这些限制包括急性和慢性毒性、与其它抗逆转录病毒药的药代动力学相互作用、以及表现出与其它NRTI的交叉抗药性的HIV-I抗药变体的选择。在个体内的HIV-I抗药性源自病毒群体的遗传变异性和治疗对抗性变体的选择 (参见 Chen R, Quinones-Mateu ME, Mansky LM. Drug resistance, virus fitness and HIV-I mutagenesis. Curr. Pharm. Des. 2004，10，4065-70)。HIV-1 遗传变异性是由于 HIV-1 逆转录酶不能在复制过程中校正核苷酸序列。该变异性会被高HIV-I复制速率、前病毒变体的积累(在HIV-I感染过程中)和基因重组(当具有不同序列的病毒感染相同细胞时) 增加。结果，在初次感染后的数年中，无数的遗传上不同的变体(称作准种)在个体内进化。 抗药性的发展依赖于在药物治疗期间病毒复制的持续程度、获得特定突变(或突变集合) 的容易性、抗药性突变对药物敏感性和病毒适合度的影响。一般而言，NRTI治疗会选择具有在RT中的突变的病毒。依赖于选择的NRTI抗性突变，突变型病毒通常会在某些情况下表现出对某些或所有NRTI的降低的敏感性。从临床角度看，抗药的HIV-I的发展会限制将来的治疗选择，因为有效地减少了保留对抗性病毒的效价的可利用药物的数目。这经常需要更复杂的药物方案(包括强给药方案)和更大的严重副作用风险(由于药物毒性)。这些因素经常促成对药物方案的不完全坚持。因而，具有优良活性和安全性特性以及有限的或没有与目前可利用的药物的交叉抗药性的新颖NRTI的开发，对于HIV-I感染的有效治疗而言是关键的。对抗药HIV-I有活性的核苷类似物的开发需要详细理解对这类化合物的抗性所涉及的分子机制。因此，提供了所述突变和HIV-I对NRTI的抗性的分子机制的简要概述。已经提出了 2个动力学上不同的HIV-I对NRTI的抗性的分子机制(参见 Sluis-Cremer N，Arion D，Parniak MA. Molecular mechanisms of HIV-Iresistance to nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs). Cell Mo1. Life Sci.2000 ； 57，1408-22)。一个机制涉及在病毒DNA合成过程中NRTI-TP相对于正常dNTP掺入的选择性减少。该抗性机制已经被称作辨别(discrimination)。第二个机制涉及终止链的 NRTI-单磷酸酯(NRTI-MP)从过早终止的DNA链的选择性去除(参见Arion D，Kaushik N，McCormick S，Borkow G，Parniak MA. Phenotypic mechanism of HIV-1 resistance to 3 ' -azido-3 ' -deoxythymidine (AZT) increased polymerization processivity and enhanced sensitivity to pyrophosphate of the mutant viral reverse transcriptase. Biochemistry. 1998,37,15908-17 ；Meyer PR, Matsuura SE, Mian AM, So
14AG, Scott WA. A mechanism of AZT resistance :an increase in nucleotide-dependent primer unblocking by mutant HIV-I reverse transcriptase. Mol. Cell. 1999,4, 35-43)。该机制已经被称作切除。辨别机制涉及逆转录酶中一种或多种抗性突变的获取，所述突变提高了该酶的辨别天然dNTP底物和NRTI-TP的能力。在这方面，抗性通常与NRTI-TP掺入的降低的催化效率有关。NRTI-TP(和dNTP)催化效率由2个动力学参数驱动(i)核苷酸对逆转录聚合酶活性部位的亲和力(Kd)和(ii)核苷酸掺入的最大速率(kpol)，它们二者都可以使用前稳 I云力力fii/fjfeilt ( #JAL Kati WM, Johnson ΚΑ, Jerva LF,Anderson KS. Mechanism and fidelity of HIV reverse transcriptase. J. Biol. Chem. 1992,26:25988-97)。关于NRTI抗性的切除机制，突变型HIV-I逆转录酶在核苷酸掺入步骤中不能辨别天然 dNTP 底物和 NRTI-TP (参见 Kerr SG, Anderson KS. Pre-steady-state kinetic characterization of wild type and 3' -azido-3' -deoxythymidine(AZT) resistant human immunodeficiency virus type lreverse transcriptase amplication of RNA directed DNA polymerization in the mechanism of AZT resistance. Biochemistry. 1997，36，14064-70)。相反，在有生理浓度的ATP (通常在0. 8_4mM的范围) 或焦磷酸盐(PPi)存在下，含有“切除”突变的逆转录酶显示出增加的解除NRTI-MP终止的弓I物的能力(参见 Arion D, Kaushik N, McCormick S, Borkow G，Parniak MA. Phenotypic mechanism of HIV-I resistance to 3' -azido-3' -deoxythymidine(AZT) increased polymerization processivity and enhanced sensitivity to pyrophosphate of the mutant viral reverse transcriptase. Biochemistry. 1998,37,15908-17 ；Meyer PR, Matsuura SE, Mian AM, So AG, Scott WA. A mechanism of AZT resistance :an increase in nucleotide-dependent primer unblocking by mutant HIV-I reverse transcriptase. Mol. Cell. 1999，4，35-43)。与切除机制有关的NRTI抗性突变包括胸苷类似物突变(TAMQ和T69S插入突变。另一种造成严重的人类健康问题的病毒是乙型肝炎病毒(HBV)。作为人类癌症的引发因素，HBV仅次于烟草。HBV的致癌机理尚不清楚。有假说认为，它可能直接地触发肿瘤发展，或间接地触发肿瘤发展(通过与感染相关的慢性炎症、肝硬化、以及细胞再生)。在2-6个月的宿主通常未察觉感染的潜伏期以后，HBV感染可以导致急性肝炎和肝损伤，从而引起腹痛、黄疸以及某些酶的血液水平升高。HBV可以造成暴发性肝炎，这是一种发展迅速、常常致死的疾病形式，其中肝脏的大部分受到损害。患者一般能够从HBV感染的急性期恢复。但对于有些患者，病毒会长时间或无限期地持续复制，从而造成慢性感染。慢性感染可以导致慢性迁延性肝炎。被慢性迁延性HBV 感染的患者最常见于发展中国家。截至1991年中期，仅亚洲就有大约2. 25亿慢性HBV携带者，在全球几乎有3亿携带者。慢性迁延性肝炎可以造成疲劳、肝硬化、和肝细胞癌症(一种原发性肝癌)。在工业化国家，HBV感染的高危人群包括与HBV携带者或其血样接触的那些人。 HBV的流行病学与HIV/AIDS非常相似，这就是为什么HIV感染者或AIDS患者中常常发生 HBV感染的原因。然而，HBV比HIV的传染性更强。3TC(拉米夫定)、干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素a-2a、贺维力(阿德福韦酯)、博路定(恩替卡韦)、和Tyzeka(替比夫定)是目前FDA批准的用于治疗HBV感染的药物。 但是，有些药物具有严重的副作用，且在用这些药治疗的患者中快速地发展出病毒抗性。诺如病毒是在无外膜的正链RNA杯状病毒科中发现的4个病毒属之一。杯状病毒科中的其它3个种是兔病毒、囊病毒、和沙波病毒。沙波病毒是以人作为宿主的除了诺如病毒以外的属的唯一成员。诺如病毒基因组是大约7. 561Λ，具有3个开放读码框(ORF)。第一个ORF编码非结构蛋白，包括解螺旋酶、蛋白酶、和RNA指导的RNA聚合酶(RDRP)，它们都是病毒复制所需的。其它2个ORF编码衣壳蛋白(Jiang，X. (1993) Virology 195(1) 51-61)。已经将许多诺如病毒株归类为5个基因群，其中I、IV、和V感染人类aheng， D.P.等人(2006) Virology 346(2) :312-323)，据疾病控制中心(CDC)估计，每年在美国造成大约2300万胃肠炎病例，对应着40%的食物传染疾病(Mead PS. (1999)Emerg. Infect. Dis. 5(5) :607-625)。常见征状是呕吐、腹泻、和肠痉挛。呕吐是在儿童中最常见的征状，而腹泻是在受感染的成年人中更常见。脱水是一个严重的问题。该病毒每年在美国造成约300 位患者丧生，且这些死亡通常发生在具有弱免疫系统的患者中(疾病控治和预防中心· "Norwalk-like viruses "public health consequences and outbreak management. MMWR 2001 ；50 (No. RR-9) :3)。从暴露至完全感染的潜伏期通常是个小时，大约30% 的受感染者不表现出征状。征状通常持续对-60个小时(Adler，J.L.和Zickl，R.，J. (1969) Infect. Dis. 119 :668-673)。在感染后，病毒排除可以持续多达2周，但是，不清楚该病毒是否是传染性的。诺如病毒主要通过污染的食物或水、人与人的接触、呕吐物或粪便样品的飞沫经由粪口途径传播。粪便样品中的病毒滴度可以达到IO6-IO7个颗粒/mL，且所述颗粒在 O0C (32° F)-60 0C (140° F)的温度是稳定的(Duizer, Ε.等人，(2004)Appl. Environ. Microbiol. 70 (8) ；4538-4543)。该病毒是高度传染性的，不同的来源提示感染可能需要少至10-100个病毒颗粒的接种(疾病控治和预防中心· "Norwalk-like viruses ”public health consequences and outbreak management. MMR 2001 ；50 (No. RR-9) :3_6)。这导致在学校、医护疗养所、游船、医院、或其它人群聚集场合的流行病。诺如病毒是指诺瓦克病毒样病毒，该名称源自1968年在俄亥俄州诺瓦克一所学校的爆发。在1972年，在直肠拭子滤液在3组人志愿者中传代以后，通过免疫电子显微术，鉴别出了引起诺瓦克病毒病的病毒颗粒(Kapikian, Α. Z.等人(1972) J. Virol. 10 1075-1081)。在以后几年中，该病毒被称作小圆结构病毒(由于它的电子显微图像)、杯状病毒(因为它是杯状病毒科的一个成员)、和/或可能最常见的诺瓦克病毒-样病毒(在最初分离的株以后)。该病毒的俗名包括冬季呕吐病毒、胃感冒、食物中毒、和病毒性胃肠炎。 尽管感染的结果通常不会危及生命，设备使用损失的成本和生产力损失是巨大的，且结果， 用于治疗人类的诺如病毒感染的疗法是非常合乎需要的。目前没有经批准的用于诺如病毒感染的药物治疗(http://WWW. cdc. gov/ncidod/ dvrd/revb/gastro/noroνirus-qa. htm)，这可能至少部分地归因于缺乏可利用的细胞培养系统。近年来，已经为最初的诺瓦克病毒G-I株开发了复制子系统(Chang，K. 0.等人 (2006)Virology353 :463-473)。诺如病毒复制子和丙型肝炎复制子都需要有功能的病毒解螺旋酶、蛋白酶、和聚合酶，以便进行复制子的复制。最近，已经报道了使用诺如病毒基因群I和II接种物的体外细胞培养感染性试验(Straub，T.M.等人Q007)Emerg. Infect. Dis. 13(3) :396-403)。该试验在转壁生物反应器中进行，其中使用在微载体珠子上的小肠上皮细胞，且至少在最初看起来使用该系统难以筛选有意义数目的化合物。最后，感染性试验可以用于筛选进入抑制剂。其它研究组，诸如Ligocyte Pharmaceuticals, Inc. (http:// www. ligocyte. com/)，已经聚焦于尝试开发针对诺如病毒的疫苗，但是，这些努力尚未取得成功，且可能证实是困难的，正如经常遇到的其中低复制酶精确度具有进化益处的病毒系统的情况。丙型肝炎病毒(HCV)已经在全世界感染了超过1. 8亿人。据估计，每年有300-400 万新感染者，其中70%会发展成慢性肝炎。HCV会引起所有肝癌病例中的50-76%，以及发达国家中所有肝移植的2/3。标准治疗[聚乙二醇化的干扰素α +利巴韦林(一种核苷类似物)]仅在50-60%的患者中是有效的，且与显著的副作用有关。因此，迫切需要新的HCV 药物。丙型肝炎病毒基因组包含包封在核衣壳和脂质外膜中的正链RNA，且由 9. 61Λ核糖核苷酸组成，其编码约3000个氨基酸的大多肽(Dymock等人Antiviral Chemistry&Chemotherapy 2000,11,79) 在成熟以后，该多肽被切成至少10个蛋白。这些蛋白之一(NS5B)具有聚合酶活性，并参与从用作模板的单链病毒RNA基因组合成双链RNA。 选择性地抑制HCV复制的新颖抗病毒策略的发现，长期以来受到缺乏用于繁殖HCV的方便的细胞培养模型的阻碍。在1999年，通过建立HCV复制子系统(BartenschlagenR.，Nat. Rev.Drug Discov. 2002，1，911_916 和Bartenschlager，R. ,J. Hepatol. 2005，43，210-216) 和在2005年，通过开发稳健的HCV细胞培养模型(ffakita, T.等人，Nat. Med. 2005，11， 791-6 ；Zhong, J.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 2005,102,9294-9 ；Lindenbach, B. D.等人，Science2005，309，623-6)，已经首次克服了该阻碍。通过NS5B蛋白的竞争抑制而操纵NS5B的聚合酶活性，可以阻止HCV复制。或者，链-终止子核苷类似物也可以掺入延长的RNA链中。近年来，几个专利申请(包括 WO 99/43691、WO 01/32153、WO 01160315、WO 01179246、WO 01/90121、WO 01/92282、WO 02/48165,WO 02/18404,WO 02/094289,WO 02/057287,WO 02/100415(A2)、US 06/040890、 W002/057425、EP 1674104 (Al)、EP 1706405 (Al)、US 06/199783、WO 02/32920、US 04/6784166, WO 05/000864, WO 05/021568)已经描述了核苷类似物作为抗-HCV 齐[J。增殖障碍是主要的威胁生命的疾病之一，已经被充分地研究了数十年。现在，癌症在美国是第二大死亡原因，每年有超过500，000人死于该增殖障碍。肿瘤是细胞生长的失调的、紊乱的增殖。如果它具有侵袭力和转移的性质，则肿瘤是恶性的或癌性的。侵袭力表示肿瘤进入周围组织的趋向，导致穿透限定组织边界的基底层，由此经常进入身体的循环系统。转移表示肿瘤迁移到其它身体区域并建立远离最初出现部位的增殖区域的倾向。没有在分子水平充分理解癌症。已知，细胞向致癌物(诸如某些病毒、某些化学试剂、或辐射)的暴露会导致DNA改变，所述改变会失活“抑制”基因或活化“癌基因”。抑制基因是生长调节基因，其在突变后，不再能控制细胞生长。癌基因最初是正常基因(称为原癌基因)，其通过突变或表达情况改变而变为转化基因。转化基因的产物引起不适当的细胞生长。通过基因的改变，20多种正常细胞基因可以变为癌基因。转化的细胞与正常细胞有很多不同，包括细胞形态、细胞与细胞的相互作用、膜组成、细胞骨架结构、蛋白分泌、基因表达和死亡(转化的细胞可以无限生长)。机体的所有不同的细胞类型可以转变为良性或恶性肿瘤细胞。最常见的肿瘤部位是肺，然后是结肠直肠、乳房、前列腺、膀胱、胰腺，再就是卵巢。其它较普遍的癌症类型包括白血病，中枢神经系统癌症，包括脑瘤、黑素瘤、淋巴瘤、红白血病、子宫癌、及头颈癌。现在癌症主要用如下三种治疗方法之一或其联合进行治疗手术、放疗及化疗。手术包括大量除去患病组织。虽然有时手术可以有效地除去位于某些部位(如乳房、结肠和皮肤)的肿瘤，但是它不能用于治疗位于其它区域(如脊椎)的肿瘤，也不能用于治疗弥散性肿瘤病症如白血病。化疗包括破坏细胞复制或细胞代谢。它最常用来治疗白血病及乳腺癌、肺癌、和睾丸癌。目前用于治疗癌症的化疗剂有5个主要的种类天然产物及其衍生物；蒽环类；烷基化剂；抗增殖药(也称为抗代谢药)；及激素药。化疗剂经常称为抗肿瘤剂。已确定若干合成核苷(诸如5-氟尿嘧啶)表现出抗癌活性。5-氟尿嘧啶已用于临床治疗恶性肿瘤，包括，例如，癌、肉瘤、皮肤癌、消化器官的癌症、及乳腺癌。但是，5-氟尿嘧啶会引起严重的不良反应，如恶心、脱发、腹泻、口炎、白细胞性血小板减少症、厌食、色素沉着和水肿。尽管可以使用疫苗(Crit.Rev. Clin. Lab. Sci.2004，41，391-427)，黄热病病毒 (YFV)仍然是严重的人类健康问题，每年造成大约30，000例死亡。YFV是人类的最致命的病毒感染之一 (Expert Rev. Vaccines 2005，4，553-574.)。在感染的个体中，大约15%会发展成严重的疾病，在那些个体中，病死率为20-50%。没有经批准的对YFV的治疗特异性的疗法可利用。治疗是抑制征状的(symptomatic-rest)流体，布洛芬、萘普生、醋氨酚、或对乙酰氨基酚可以减轻发热和疼痛的征状。应当避免阿司匹林。尽管该病毒是在非洲和南美洲地方性的，但是有在这些地区以外暴发YFV的可能性，已经报道了这样的输入性病例(J. Travel Med. 2005，12(Suppl. 1)，S3—S11)。西尼罗病毒(WNV)来自黄病毒科，主要是蚊传播的疾病。在1937年在乌干达的西尼罗地区首次发现它。根据来自疾病控治和预防中心的报告，已经在非洲、中东、欧洲、海洋群落、西亚和中亚、以及北美发现了 WNV。它在北美的首次出现开始于1999年纽约市大都市市区。它在北美是季节性流行的，通常在夏季爆发，并持续至秋季，呈现对环境健康的威胁。它的天然循环是鸟-蚊-鸟和哺乳动物。当蚊以受感染的鸟类为食时，它们(尤其是尖音库蚊种)变成受感染。当受感染的蚊叮咬时，它们然后将WNV传播给其它鸟类和哺乳动物，包括人。在人和马中，致命的脑炎是WNV感染的最严重的表现。WNV也可以在有些受感染的鸟类中造成死亡。没有WNV感染的特异性治疗。在具有更轻微征状的情况下，人会经历一过性的诸如发热和疼痛等征状，尽管甚至健康的人已经变得患病数周。在更严重的情况下，人通常需要到医院就诊，他们在医院可以接受支持性疗法。登革热感染也来自黄病毒科，在新加坡是最重要的节肢动物传播的感染 (Epidemiol News Bull 2006，32，62-6)。在全球，据估计每年有0. 5_1亿例登革热(DF)和数十万例登革出血热(DHF)，平均死亡率为5%。许多患者会从登革热感染恢复，具有微小的或没有残余疾病。登革热感染通常是无症状的，但是可以呈现为典型的登革热、登革出血热或登革热休克综合征。甚至对于门诊患者，对于维持充足的水合的需要是非常重要的。 通过静脉内补液治疗，可以有效地控制登革热感染，如果在早期确诊，病死率可以保持低于
181%。为了控制疼痛和发热，应当给疑似具有登革热感染的患者施用醋氨酚制剂。阿司匹林和非类固醇类的抗炎药可能加重与某些登革热感染有关的出血倾向。但是，以前描述的登革热感染的有些表现包括肝功能衰竭(Dig Dis Sci 2005，50，1146-7)、脑病(J Trop Med Public Health 1987，18，398-406)、和格-巴二氏综合征(Intern Med 2006，45，563-4)。已经发现，在细胞培养物中温育后，或在体内施用后，多种6-取代的-3’ -叠氮基-2’，3’ - 二脱氧嘌呤核苷会被转化成对应的6-羟基_3’ -叠氮基-2’，3’ - 二脱氧嘌呤核苷。我们还已经发现，对于多种其它的6-取代的嘌呤核苷也是如此。这些化合物起G或 I类似物的前药的作用，非常类似于前药阿巴卡韦和它在体内转化成对应的G类似物卡波佛((-)_碳环的2’，3’_ 二脱氢-2’，3’_ 二脱氧鸟苷)的情况。该转化严重地限制了可以作为潜在抗病毒剂在体内形成的6-取代的嘌呤核苷三磷酸酯的种类。鉴于下述事实，即获得性免疫缺陷综合征、艾滋病相关复合症、HCV、诺如病毒、沙波病毒、HSV-U HSV-2、登革热病毒、黄热病、癌症、和HBV在全世界已经达到令人担忧的水平，且对受累的患者具有重大的和在某些情况下悲惨的影响，仍然强烈地需要提供新的有效的药剂来治疗这些疾病，并且所述药剂对宿主具有低毒性。提供新的抗病毒剂或化疗剂、包含这些药剂的组合物、和使用这些药剂的治疗方法(特别是用于治疗抗药的癌症或突变型病毒)，将是有利的。本发明提供了这样的药剂、 组合物和方法。
发明内容
本发明提供了化合物、方法和组合物，它们用于治疗或预防宿主中的癌症或 HIV-I、HIV-2、HCV、诺如病毒、沙波病毒、HSV-I、HSV-2、登革热病毒、黄热病、或HBV感染。 所述方法包括，施用治疗或预防有效量(以治疗或预防其感染)或足以减少癌症或HIV-1、 HIV-2、HCV、诺如病毒、沙波病毒、HSV-l、HSV-2登革热病毒、黄热病、或HBV感染的生物活性的量的至少一种本文所述的化合物。所述药物组合物包含与药学上可接受的载体或赋形剂相组合的一种或多种本文所述的化合物，用于治疗具有癌症或被HIV-1、HIV-2、HCV、诺如病毒、沙波病毒、HSV-l、HSV-2、登革热病毒、黄热病、或HBV感染的宿主。所述制剂可以另外包含至少一种其它的治疗剂。另外，本发明包括制备这样的化合物的方法。象丙型肝炎复制子一样，诺如病毒复制子需要有功能的病毒解螺旋酶、蛋白酶、和聚合酶，以便进行复制子的复制。所述复制子可以用于高处理量试验中，所述试验评价要筛选其活性的化合物是否会抑制诺如病毒解螺旋酶、蛋白酶、和/或聚合酶发挥功能的能力， 这通过复制子复制的抑制来证实。所述化合物是不同的6-取代的-2-氨基嘌呤核苷的单磷酸酯或单膦酸酯形式，或当在体内施用时也变成三磷酸化的单磷酸酯形式的类似物。我们已经非常令人惊奇地发现，这些核苷的单磷酸酯前药形式的制备保护6-位取代基免于转化成G类似物。通过制备单磷酸酯前药，我们已经开发了将核苷酸三磷酸酯递送给聚合酶或逆转录酶的方法，这在本发明之前是不可能的，或至少在治疗上有关的浓度是不可能的。本发明允许在体内制备新的和新颖的核苷酸三磷酸酯系列，和并用作抗病毒剂或抗癌剂。本文所述的化合物包括β -D和β -L-6-取代的-2-氨基嘌呤核苷的单磷酸酯、膦酸酯、和其它类似物。在一个实施方案中，所述活性化合物具有式(I)
权利要求
1.式(I)的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中R6，选自H、F、Cl、Br、I、0H、SH、NH2、NH0H、NHNH2、 C (0) OH、CN、C (0) NH2、C (S) NH2、C (0) OR、R、OR、SR、SSR、NHR、和 NIi2。
3.式(XII)、(XIII)、或(XIV)的化合物
4.式(XV)或(XVI)的化合物
5.式(XVII)或(XVIII)的化合物
6.如权利要求1所述的化合物，其中R5选自ΝΗ2、二甲胺、甲基-烯丙基-胺、甲氧基、 氯代、环丙胺、5-羟基-戊基胺、1，1- 二甲基-乙醇胺、和2-甲氧基-乙胺。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是β-L-或β -D构型或其外消旋混合物。
8.一种用于治疗被HIV-I或HIV-2感染的宿主的方法，所述方法包括，给需要该治疗的患者施用有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
9.一种用于预防HIV-I或HIV-2感染的方法，所述方法包括，给需要该预防的患者施用预防有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
10.一种用于减少宿主中的Hiv-I或HIV-2感染的生物活性的方法，所述方法包括，给需要该治疗的患者施用有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述HIV-I或HIV-2感染由包含突变的病毒造成， 所述突变选自TAM突变和M184V突变。
12.一种用于治疗被HIV-I或HIV-2感染的宿主的方法，所述方法包括，与另一种抗-HIV剂组合地施用在药学上可接受的载体中的有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述HIV-I或HIV-2感染由包含突变的病毒造成， 所述突变选自TAM突变和M184V突变。
14.一种用于预防HIV-I或HIV-2感染的方法，所述方法包括，与另一种抗-HIV剂组合地给需要该预防的患者施用在药学上可接受的载体中的预防有效量的如权利要求1-6中任一项所述的化合物。
15.一种用于治疗被HBV感染的宿主的方法，所述方法包括，给需要该治疗的患者施用有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
16.一种用于预防HBV感染的方法，所述方法包括，给需要该预防的患者施用预防有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
17.一种用于减少宿主中的HBV感染的生物活性的方法，所述方法包括，给需要该治疗的患者施用有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
18.一种用于治疗被HBV感染的宿主的方法，所述方法包括，与另一种抗-HBV剂组合地施用在药学上可接受的载体中的有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
19.一种用于预防HBV感染的方法，所述方法包括，与另一种抗-HBV剂组合地给需要该预防的患者施用在药学上可接受的载体中的预防有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
20.一种用于治疗被诺如病毒或沙波病毒感染的宿主的方法，所述方法包括，给需要该治疗的患者施用有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
21.一种用于预防诺如病毒或沙波病毒感染的方法，所述方法包括，给需要该预防的患者施用预防有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
22.一种用于减少宿主中的诺如病毒或沙波病毒感染的生物活性的方法，所述方法包括，给需要该治疗的患者施用有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
23.一种用于治疗被诺如病毒或沙波病毒感染的宿主的方法，所述方法包括，与另一种抗-诺如病毒或抗-沙波病毒剂组合地施用在药学上可接受的载体中的有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
24.一种用于预防诺如病毒或沙波病毒感染的方法，所述方法包括，与另一种抗-诺如病毒或抗-沙波病毒剂组合地给需要该预防的患者施用在药学上可接受的载体中的预防有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
25.一种用于治疗被包括HCV、黄热病、登革热、和西尼罗病毒在内的黄病毒科病毒感染的宿主的方法，所述方法包括，给需要该治疗的患者施用有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
26.一种用于预防包括HCV、黄热病、登革热、和西尼罗病毒在内的黄病毒科病毒的感染的方法，所述方法包括，给需要该预防的患者施用预防有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
27.一种用于减少宿主中包括HCV、黄热病、登革热、和西尼罗病毒在内的黄病毒科病毒感染的生物活性的方法，所述方法包括，给需要该治疗的患者施用有效量的如权利要求 1-7中任一项所述的化合物。
28.一种用于治疗被包括HCV、黄热病、登革热、和西尼罗病毒在内的黄病毒科病毒感染的宿主的方法，所述方法包括，与另一种抗-诺如病毒或抗-沙波病毒剂组合地施用在药学上可接受的载体中的有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
29.一种用于预防包括HCV、黄热病、登革热、和西尼罗病毒在内的黄病毒科病毒的感染的方法，所述方法包括，与另一种抗-诺如病毒或抗-沙波病毒剂组合地给需要该预防的患者施用在药学上可接受的载体中的预防有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
30.一种用于治疗被HSV-I或HSV-2感染的宿主的方法，所述方法包括，给需要该治疗的患者施用有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
31.一种用于预防HSV-I或HSV-2感染的方法，所述方法包括，给需要该预防的患者施用预防有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
32.一种用于减少宿主中的HSV-I或HSV-2感染的生物活性的方法，所述方法包括，给需要该治疗的患者施用有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
33.一种用于治疗被HSV-I或HSV-2感染的宿主的方法，所述方法包括，与另一种抗-HSV-I和HSV-2剂组合地施用在药学上可接受的载体中的有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
34.一种用于预防HSV-I或HSV-2感染的方法，所述方法包括，与另一种抗-HSV-I或抗-HSV-2剂组合地给需要该预防的患者施用在药学上可接受的载体中的预防有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
35.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗被HIV-I或HIV-2感染的宿主。
36.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于预防 HIV-I 或 HIV-2 感染。
37.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于减少 HIV-I或HIV-2感染的生物活性。
38.如权利要求35所述的应用，其中所述HIV-I或HIV-2感染由包含突变的病毒造成， 所述突变选自TAM突变和M184V突变。
39.如权利要求1-7中任一项所述的化合物和另一种抗-HIV剂用于制备药物的应用， 所述药物用于治疗被HIV-I或HIV-2感染的宿主。
40.如权利要求39所述的应用，其中所述HIV-I或HIV-2感染由包含突变的病毒造成， 所述突变选自TAM突变和M184V突变。
41.如权利要求1-7中任一项所述的化合物和另一种抗-HIV剂用于制备药物的应用， 所述药物用于预防HIV-I或HIV-2感染。
42.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗被HBV感染的宿主。
43.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于预防 HBV感染。
44.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于减少宿主中HBV感染的生物活性。
45.如权利要求1-7中任一项所述的化合物和另一种抗-HBV剂用于制备药物的应用， 所述药物于治疗被HBV感染的宿主。
46.如权利要求1-7中任一项所述的化合物和另一种抗-HBV剂用于制备药物的应用， 所述药物用于预防HBV感染。
47.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗被诺如病毒或沙波病毒感染的宿主。
48.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于预防诺如病毒或沙波病毒感染。
49.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于减少宿主中诺如病毒或沙波病毒感染的生物活性。
50.如权利要求1-7中任一项所述的化合物和另一种抗-诺如病毒或抗-沙波病毒剂用于制备药物的应用，所述药物用于治疗被诺如病毒或沙波病毒感染的宿主。
51.如权利要求1-7中任一项所述的化合物和另一种抗-诺如病毒或抗-沙波病毒剂用于制备药物的应用，所述药物用于预防诺如病毒或沙波病毒感染。
52.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗被包括HCV、黄热病、登革热、和西尼罗病毒在内的黄病毒科病毒感染的宿主。
53.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于预防包括HCV、黄热病、登革热、和西尼罗病毒在内的黄病毒科病毒的感染。
54.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于减少宿主中包括HCV、黄热病、登革热、和西尼罗病毒在内的黄病毒科病毒感染的生物活性。
55.如权利要求1-7中任一项所述的化合物和另一种抗-诺如病毒或抗-沙波病毒剂用于制备药物的应用，所述药物用于治疗被包括HCV、黄热病、登革热、和西尼罗病毒在内的黄病毒科病毒感染的宿主。
56.如权利要求1-7中任一项所述的化合物和另一种抗-诺如病毒或抗-沙波病毒剂用于制备药物的应用，所述药物用于预防包括HCV、黄热病、登革热、和西尼罗病毒在内的黄病毒科病毒的感染。
57.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗被HSV-I或HSV-2感染的宿主。
58.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于预防 HSV-I 或 HSV-2 感染。
59.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于减少宿主中HSV-I或HSV-2感染的生物活性。
60.如权利要求1-7中任一项所述的化合物和另一种抗-HSV-I和HSV-2剂用于制备药物的应用，所述药物用于治疗被HSV-I或HSV-2感染的宿主。
61.如权利要求1-7中任一项所述的化合物和另一种抗-HSV-I和HSV-2剂用于制备药物的应用，所述药物用于预防HSV-I或HSV-2感染。
全文摘要
本发明涉及化合物、组合物和方法，它们用于治疗或预防人患者或其它动物宿主中的癌症和病毒感染，尤其是HIV、HCV、诺如病毒、沙波病毒、HSV-1、HSV-2、登革热病毒、黄热病、和HBV。所述化合物是某些6-取代的嘌呤单磷酸酯和其药学上可接受的盐、前药、和其它衍生物。具体地，所述化合物表现出有效的针对HIV-1、HIV-2、HCV、诺如病毒、沙波病毒、HSV-1、HSV-2、登革热病毒、黄热病、和HBV的抗病毒活性。
文档编号C07D405/04GK102395590SQ201080014799
公开日2012年3月28日 申请日期2010年2月9日 优先权日2009年2月6日
发明者史蒂文·J·科茨, 周龙虎, 张洪旺, 曹宗铉, 雷蒙德·F·斯基纳齐 申请人:Rfs制药公司, 埃默里大学