含嘌呤戊二烯酮类衍生物的合成方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含嘌呤戊二烯酮类衍生物的制备方法以及防治烟草花叶病毒病 (TMV)、黄瓜花叶病毒病（CMV)和水稻南方黑条矮缩病毒病（SRBSDV)和的应用。
【背景技术】
[0002] 嘌呤化合物是一类非常重要的抗病毒药物中间体，研究表明，在嘌呤环的2，6， 8，9位引入某些取代基团后，所得的嘌呤化合物具有降血压、抗病毒和抗肿瘤等重要的生 物医学活性和农业化学性质，如阿昔洛韦、更昔洛韦、阿巴卡韦和磷酸氟达拉宾等药物在临 床上都有广泛的应用。嘌呤衍生物的使用价值，特别是药用价值，引起了很多化学家和生物 学家的重视。最初，人们从动物、植物体内提取嘌呤核苷衍生物，发现其有很好的生物活性。
[0003] 1981 年，Rideout等（Rideout,JanetElizabeth;Krenitsky，ThomasAnthony; Elion,GertrudeBelle4_Substitutedthio-l-beta-D-ribofuranosylpyrazolo[3, 4-d] pyrimidines,intermediates,pharmaceuticalformulationsandmedicaluses. [P] EP. 21293A2)研发成功的含嘌呤结构的著名抗病毒药物阿昔洛韦上市，已有60多个国家 销售，有6种制剂，是目前世界销售量最大的抗病毒药物。它是一种含嘌呤结构类似物，它 能插入病毒DM链，阻止其复制，并抑制DNA聚合酶的活性，杀死病毒。
[0004] 1982 年，Verheyden等（Verheyden，JulienP. ;Martin,JohnC. 9_(1，3_Dih ydroxy-2-propoxymethyl)guanineasantiviralagent[P].US4355032A)开发的病 毒抑制剂的更昔洛韦，它可选择性抑制疱疹病毒复制，而且对单纯疱疹病毒（HSV)、巨细胞 病毒（CMV)、EB病毒（EBV)、水痘-带状疱疹病毒（VZV)、人类疱疹病毒-6 (HSV-VI)、 腺病毒（ADV)及人类乳头瘤病毒（HPV)等均有很强的抗病毒作用。
[0005] 1996年，Nestor等（Nestor,John J.;Womble, ScottW.;Maag, Hans. 2_(2_Amin〇-l, 6-dihydr〇-6-〇x〇-purin-9-yl)methoxy-1, 3-propanediol L-monovaline ester [gancic- lovir valine ester] as an antiviral with improved oral absorption[P] ?EP694547 A2)研制开发的缴更昔洛韦，是更昔洛韦的前体药物缴更昔洛 韦，用于抗巨细胞病毒（CMV)，是当时国际最新抗病毒药物。发现口服缬更昔洛韦900ng与 静脉注射更昔洛韦5mg/kg，治疗160例AIDS病人发生的CMV视网膜炎有相同的疗效，而且 耐受性相似，缬更昔洛韦维持着治疗中最常见的不良反应为中性粒细胞减少症、贫血、胃肠 道反应、发热、头痛和失眠等。
[0006] 1998 年，Daluge等（Daluge，SusanMary.Preparationofpurinyl cyclopentenemethanolderivativesasmedicalantivirals[P].EP434450A2 )石开发 的抗病毒药物，通过模拟核酸以阻止病毒DNA双链的复制，对病毒而言，它们缺乏必要的化 学结构而不能连接后面的核酸，是一类核苷类逆转录酶抑制剂，目前仍作为患者初次治疗 首选的抗病毒药物之一。阿巴卡韦抑制临床的HIV-1的效价为IC5(l=0. 26//m〇l/L。
[0007] 姜黄素因具有抗菌、抗氧化、抗癌、抗病毒等多种生物活性而引起药物研究人员的 极大兴趣。近几年来，人们以姜黄素为先导化合物，进行深层次药物开发的研究不断涌现。 姜黄素类衍生物1，4-戊二烯-3-酮已经开发为商品，表现出良好的杀菌、抗病毒、抗癌、抗 炎、抗氧化等生物活性。因此姜黄素类似物戊二烯酮类化合物己成为国内外研究的热点。
[0008] 2005 年，Mohammadi等（Mohammadi，K. ;Thompson,K.H. ;Patrick, B. 0. ;Storr,T. ;Martins,C. ;Polishchuk,E. ;Orvig,C.Synthesisand characterizationofdualfunctionvanadyl,galliumandindiumcurcumin complexesformedicinalapplications[J].Journalofinorganicbiochemistry, 2005，99(11): 2217-2225)合成了 5个姜黄素衍生物，均对具有耐药性的革兰阳性菌和革 兰阴性菌有抑制作用。其中化合物1的抗菌活性比较突出，其对肺炎链球菌的最小抑制浓 度（MIC)是阿莫西林和克拉维酸钾形成的复合物的3. 7倍；化合物2和3对绿脓杆菌的MIC 为2. 5mmol/L，是头孢吡肟的2. 8倍。
[0009] 2009年，王振宁等（王振宁，胡德禹，宋宝安? 1，5-二取代吡唑基-1，4-戊 二烯-3-酮类化合物的合成及生物活性研究[J].存极众学，2009，29(9): 1412-1418) 以姜黄素为先导化合物，设计合成了一系列吡唑基的1，4-戊二烯-3-酮类化合物4~8，对 该系列化合物进行抗病毒活性测试，测试果表明，当药剂浓度为500mg/L时，在治疗方面， 化合物7的抑制率为47. 57%(对照药剂宁南霉素的治疗活性为55. 56%)，在保护活性方面， 化合物4~8为41. 30%~49. 45%(对照药剂宁南霉素的保护活性为55. 00%)，均有一定的抗病 毒作用。
[0010] 2011年，仇秋娟等（仇秋娟，薛伟，卢平.含肟酯类姜黄素衍生物的合成及其 抗病毒活性[J].合成众学，2011，19(001): 36 -40)合成了不对称1，5_二芳基-1，4-戊 二烯-3-酮肟酯类化合物9和10,采用半叶枯斑法对目标化合物进行了抗黄瓜花叶病毒 (CMV)测试。结果表明：浓度为0.5mg/L时，所有化合物都有一定的抗CMV活性。其中， 20a、20e、21a对CMV的枯斑抑制率分别为41. 3%、45. 5%、46. 9%，接近对照药剂宁南霉素的抑 制活性。
[0011] 2013 年，罗慧等（Luo,H. ;Liu,J. ;Jin,L. ;Hu,D. ;Chen,Z. ;Yang,S.; Song,B.SynthesisandAntiviralBioactivityofNovel(l〈i>E〈/i>，4〈i>E〈/i>)-l-Aryl-5- (2- (Quinazolin-4-yloxy)phenyl)-1，4-Pentadien_3-OneDerivatives. [J].Europeanjournalofmedicinalchemistry, 2QYi, &?>&)?? 认姜贵素为矢^导 化合物，设计合成了一系列喹唑啉的1，4-戊二烯-3-酮类化合物11 ~ 15,对该系列化合 物进行抗病毒活性测试，测试果表明，当药剂浓度为500mg/L时，在保护活性方面5a、5j、 5v、5x、6e和6g与对照药剂宁南霉素相比有较好的活性。特别是6g在药剂浓度为500mg/ L时，保护活性为74. 2%，而对照药剂宁南霉素的保护活性为62. 0%。
[0012] 2014 年，马娟等（Ma，J.，Li,P.，Li,X.，Shi,Q.，Wan,Z.，Hu,D. Song,B.SynthesisandAntiviralBioactivityofNovel3- ((2-((1E,4 B-3-〇x〇-5-arylpenta-l, 4-dien-l-yl)phenoxy)methyl)_4_(3H)-quinazolinone Derivatives. [J].Journalofagriculturalandfoodchemistry,2014, 62(36): 8928-8934)也以姜黄素为先导化合物，设计合成一系列含戊二烯酮的喹唑啉酮类衍生物， 该系列化合物对烟草花叶病有很好的抗病毒活性，测试结果表明化合物A5、A12、A25和A27的 保护活性的ECjt分别为 132. 3 //g/mL、138. 0 //g/mL、156. 1 //g/mL、135. 6 //g/mL。
[0013] 综上所述，嘌呤类化合物多方位优良的生物活性使得其成为具有新药开发潜力的 杂环化合物，近年来开发的一些活性好的医药及农药新品种，大都引进了杂环结构，尤其是 引入嘌呤骨架并对其进行分子修饰后，使得其生物活性明显提高。随着对嘌呤类化合物研 究的不断深入，快速合成含有多个取代基的大分子嘌呤衍生物的方法还有待开发，研究嘌 呤化合物化学合成方法对筛选新药具有重要的意义。其次，戊二烯酮的活性分析结果也表 明，它具有很好的生物活性，有关该类分子设计、合成和生物活性的研究工作引起了化学及 生物研究者的关注