制备(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成，具体涉及（R)-9_(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤的合成方法。
【背景技术】
[0002] 泰诺富韦酯（亦称为泰诺富韦双异丙酰氧基甲酯），化学名为（R)-[[2_(6-氨 基-9H-嘌呤-9-基）-1_甲基乙氧基]甲基]膦酸双（异丙酰氧基甲基）酯，其结构如式 (I)所示，是一种抗乙型肝炎的一线治疗药物，人体吸收后迅速转变成（R)-9_(2-磷酸甲氧 基丙基）腺嘌呤（PMPA)，其结构式如式（II)。PMPA被证实对人类免疫缺陷病毒HIV和HBV 具有广谱的抗病毒活性，已于2001年经美国FDA批准用于临床治疗艾滋病的药物，
[0003]
【主权项】
1. 一种多相复式非连续生产法制备（R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤（II)的方法 其包括：
a) 腺嘌呤（III)与（R)-碳酸丙烯酯（IV)反应，反应完毕之后，
b) 加入对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯和（RO)2Mg,反应完毕之后
其中，R为碳原子数1-6的脂肪族烃基， c) 加入去烧基化试剂进行去烧基化反应， 其特征在于：所述步骤a)或步骤b)反应完毕之后，不需要进行后处理或者期间不需 要分离目标中间体即可进行下一步反应。
2. 根据权利要求1所述的方法，所述步骤b)的R为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊 基、正已基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2_甲基戊基 和1-乙基丁基。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，所述步骤a)的反应温度为大约120摄氏度至大约 150摄氏度，或者为大约130摄氏度。
4. 根据权利要求1所述的方法，所述步骤a)反应完毕之后，将反应液的温度降低大约 50摄氏度至大约80摄氏度后，再进行步骤b)的操作。
5. 根据权利要求1所述的方法，相对于1摩尔当量的腺嘌呤（III)，所述的R-碳酸丙 烯酯（IV)的量为大约1. 2摩尔当量至大约2. 0摩尔当量。
6. 根据权利要求1所述的方法，在步骤a)加入催化量的碱如氢氧化钠或氢氧化钾或其 组合，相对于1摩尔当量的腺嘌呤，所述催化量的碱为大约〇. 08摩尔当量至大约0. 3摩尔 当量。
7. 根据权利要求1所述的方法，对于1摩尔当量的腺嘌呤，（RO) 2Mg的量为大约I. 1摩 尔当量至大约1.5摩尔当量，对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯为大约1.3摩尔当量至大约1.8 摩尔当量。
8. 根据权利要求1所述的方法，所述的多相复式非连续生产法所采用的溶剂为N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲亚砜、或其组合；或者所述的 多相复式非连续生产法在N，N-二甲基甲酰胺中进行。
9. 根据权利要求1所述的方法，步骤c)所述的去烷基化试剂为盐酸、三甲基氯硅烷、氢 溴酸、三甲基溴硅烷、或其组合，所述的去烷基化反应在大约80摄氏度至大约100摄氏度下 进行。
10.根据权利要求1-9任一所述的方法，其包括：在250ml反应瓶中加入IOg腺嘌呤， 9. 83g R-碳酸丙烯酯，50ml DMF和0. 44g NaOH，室温搅拌10分钟，体系均匀后，开始升温 至大约130°C，HPLC检测，在反应液中产物的纯度为90. 5%，反应完毕后，将反应液降温至 70°C，往反应液中加入13. 9g叔丁醇镁，保温搅拌0. 5小时，开始滴加47. 7g对甲苯磺酰氧 基磷酸二乙酯；滴加完搅拌6小时后，HPLC检测，在反应液中产物的纯度为92. 3%，原料 的纯度低于1. 〇%时滴加无水乙酸（2ml);滴加完毕后，室温搅拌30分钟；减压蒸出DMF，蒸 除完毕后得到R-9_[2-(二乙基磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤油状物，往油状物中加入IOOml 浓盐酸，90°C下搅拌6小时后，降温至室温，加入80ml二氯甲烧，取水层，用氢氧化钠溶液调 节溶液的pH值至3. 0左右，有大量的白色固体析出，室温搅拌半小时，继续冷却至0-5°C，抽 滤，得到的白色固体，用150ml水IKTC下重结晶，过滤烘干后得到（R)-9-(2-磷酸甲氧基 丙基）腺嘌呤。
【专利摘要】一种“多相复式非连续生产法”制备(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(II)的方法其包括：a)腺嘌呤(III)与R-碳酸丙烯酯(IV)反应，反应完毕之后，b)加入对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯和(RO)2Mg，反应完毕之后其中，R为碳原子数1-6的脂肪族烃基，c)加入质子酸进行水解反应，其特征在于：反应完毕之后,不需要进行后处理或者期间不需要分离目标中间体即可进行下一步反应。这里所述的“多相复式非连续生产法”，能耗小，环境友好，所采用的试剂廉价易得，使得成本明显降低。
【IPC分类】C07F9-6561
【公开号】CN104530129
【申请号】CN201410720936
【发明人】陈志军, 黎利军, 王仲青, 王志刚, 黎锡辉
【申请人】广东东阳光药业有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年11月27日