嘌呤类化合物的合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种嘌呤类化合物的合成工艺，包括如下步骤：步骤一，先将四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤进行混合，然后加入重量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液，搅拌均匀；步骤二，加入催化剂对甲苯磺酸，31-38℃条件下搅拌反应过夜，获得中间体2′,3′,5′-三乙酰基-6-氯嘌呤核苷；步骤三，将所述2′,3′,5′-三乙酰基-6-氯嘌呤核苷用甲醇氨处理，获得6-氯嘌呤核苷。本发明提供的合成工艺操作步骤简单，避开了繁琐的微波固态反应，易于控制，同时本发明的总收率相对较高，大于80％，有利于工业上的大规模生产利用，同时本发明的构思也适用于其它核苷衍生物比如2-碘腺苷的合成，因此，本发明具有重大的应用价值。
【专利说明】 嘌昤类化合物的合成工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种核苷类化合物的合成工艺，具体涉及一种嘌呤类化合物的合成工
ο
【背景技术】
[0002]核苷类化合物是具有广泛生理活性的一类水溶性成分，嘌呤核苷是以嘌呤核为碱基部分的核苷的总称，含有腺嘌呤、鸟嘌呤和次黄嘌呤的分别称为腺嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷和次黄嘌呤核苷，而且嘌呤核苷衍生物比如6-氯嘌呤核苷、2-碘腺苷都具有较强的生理活性，嘌呤核苷类似物的合成研宄一直是一个非常活跃的领域，因此，深入研宄嘌呤核苷类似物的合成工艺具有重要意义。
[0003]现有技术中存在利用酶法制备6-氯嘌呤核苷，比如利用菌种所产生的Ν-脱氧核糖转移酶，以底物鸟苷和6-氯嘌呤为原料通过碱基交换合成6-氯嘌呤核苷，但是，这种方法不但酶制剂的成本高，而且6-氯嘌呤核苷总收率只有51.6%，收率偏低。
[0004]刘启宾等人报道了( “6-氯和6-甲氧基嘌呤核苷的合成”，《精细化工》，2004年，第12期，第941-942页)一种6-氯嘌呤核苷的化学合成方法，以四乙酰呋喃核糖(I )和6-氯嘌呤(II )为原料，在对甲苯磺酸(TsOH)存在下，运用微波固态反应先得到一个中间体f ,37 ,57 -三乙酰基-6-氯嘌呤核苷(III)，收率为80.1 %，该中间体再用NH3/CH30H和Na2C03/CH30H处理，分别合成了 6-氯-9- β -D-嘌呤核苷(IV )和6-甲氧基-9- β -D-嘌呤核苷(V )，收率分别为78.8%和76.9%，IV和V的总收率分别为63.1%和61.6%，其结构经^NMR和元素分析证实，最佳缩合条件是η ( I ): η ( II ) = 1:1，m (TsOH)/m (6-氯嘌呤)=0.03，595W微波辐射4.5min，462W微波辐射lmin和119W微波辐射0.5min ;生成IV的氨解条件为室温反应2h，生成V的碱解条件为回流5h。
[0005]虽然上述现有技术公开了一种6-氯嘌呤核苷的化学合成方法，能够满足一定的需要，但这些仍存在一定的缺陷:总收率偏低，只有63.1%，不利于工业上的大规模生产利用。
[0006]因此，对于6-氯嘌呤核苷的化学合成方法存在进一步的改进和优化需求，这也是该【技术领域】内的研宄热点和重点之一，更是本发明得以完成的动力和出发点所在。
【发明内容】
[0007]为了克服现有技术存在的嘌呤类化合物的合成收率偏低的技术问题，本发明人在进行了大量的深入研宄之后，从而完成了本发明。
[0008]本发明通过以下技术方案实现，一种嘌呤类化合物的合成工艺，包括如下步骤:
[0009]步骤一，先将四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤进行混合，然后加入重量百分比浓度为30 %的过氧化氢水溶液，搅拌均匀；
[0010]步骤二，加入催化剂对甲苯磺酸，31-38 °C条件下搅拌反应过夜，获得中间体2'，3'，5'-三乙酰基-6-氯嘌呤核苷；
[0011]步骤三，将所述中间体f ,3/ ,5/ -三乙酰基-6-氯嘌呤核苷用甲醇氨处理，获得6-氯嘌呤核苷。
[0012]在本发明的步骤一中，所述四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤的摩尔比优选为1:1，所述过氧化氢水溶液的重量占所述四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤的总重量优选0.1% ;步骤二中，所述对甲苯磺酸的重量占所述四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤的总重量优选1%。
[0013]在本发明的步骤二中，加入催化剂对甲苯磺酸在31-38°C条件下反应过夜，该范围包括了归属于其中的任何具体点值，例如31 °C、32°C、33°C、34°C、35°C、36°C、37°C或38°C，最优选35°C，也包括了这些具体点值中的任何两个点值所构成的范围，较优选33?36°C。
[0014]与现有技术相比，本发明的有益效果如下:本发明提供的合成工艺操作步骤简单，避开了繁琐的微波固态反应，易于控制，同时本发明的总收率相对较高，大于80%，有利于工业上的大规模生产利用，同时本发明的构思也适用于其它核苷衍生物的化学合成，比如2-碘腺苷的合成，因此，本发明提供的工艺对于核苷衍生物的合成具有重大的经济意义和应用价值。
【具体实施方式】
[0015]下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
[0016]实施例1
[0017]本实施例涉及一种嘌呤类化合物的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤:
[0018]步骤一，先将四乙酰呋喃核糖6.36g(0.02mol)和6-氯嘌呤3.09g(0.02mol)放入到500ml烧杯中进行混合，然后加入0.0lg的过氧化氢水溶液(重量百分比浓度为30% )，搅拌均匀；
[0019]步骤二，加入催化剂对甲苯磺酸0.lg，在31_38°C条件下搅拌反应过夜(12h)，然后一次性加入50ml甲醇，搅拌均匀，过滤，滤液真空浓缩至干，再一次性加入50ml氯仿，用20ml蒸馏水洗涤3次，氯仿层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，接着用乙醚洗涤3次，40°C烘干，得到淡黄色固体，即为中间体f ,3/ ,5/ -三乙酰基-6-氯嘌呤核苷；
[0020]步骤三，将上述中间体f ,3r ,5r -三乙酰基-6-氯嘌呤核苷溶于200ml氨甲醇溶液(重量百分比浓度10% )中，室温搅拌2h，TLC检测完全反应，减压蒸去溶剂，残留物用甲醇重结晶，得到4.81g白色针状结晶，HPLC纯度99.6%，总收率83.6%。
[0021]匪R(DMS0，500MHz) δ:8.66 (s, 1H)，8.54 (s, 1H)，6.01 (d, 1H)，4.62 (t, 1H)，4.21 (t, 1H) A.01 (q, 1H)，3.63-3.76 (m, 2H)。
[0022]实施例2
[0023]本实施例涉及一种嘌呤类化合物的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤:
[0024]步骤一，先将四乙酰呋喃核糖6.36g(0.02mol)和6_氯嘌呤3.09g(0.02mol)放入到500ml烧杯中进行混合，然后加入0.0lg的过氧化氢水溶液(重量百分比浓度为30% )，搅拌均匀；
[0025]步骤二，加入催化剂对甲苯磺酸0.lg，在31_38°C条件下搅拌反应过夜(12h)，然后一次性加入50ml甲醇，搅拌均匀，过滤，滤液真空浓缩至干，再一次性加入50ml氯仿，用20ml蒸馏水洗涤3次，氯仿层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，接着用乙醚洗涤3次，40°C烘干，得到淡黄色固体，即为中间体f ,3/ ,5/ -三乙酰基-6-氯嘌呤核苷；
[0026]步骤三，将上述中间体f ,37 ,5r -三乙酰基-6-氯嘌呤核苷溶于200ml氨甲醇溶液(重量百分比浓度10% )中，室温搅拌2h，TLC检测完全反应，减压蒸去溶剂，残留物用甲醇重结晶，得到4.78g白色针状结晶，HPLC纯度99.1%，总收率82.6%。
[0027]匪R(DMS0，500MHz) δ:8.65 (s, 1H)，8.59 (s, 1H)，6.02 (d, 1H)，4.65 (t, 1H)，4.22 (t, 1H)，4.03 (q, 1H)，3.61-3.74 (m, 2H)。
[0028]实施例3
[0029]本实施例涉及一种嘌呤类化合物的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤:
[0030]步骤一，先将四乙酰呋喃核糖6.36g(0.02mol)和6-氯嘌呤3.09g(0.02mol)放入到500ml烧杯中进行混合，然后加入0.0lg的过氧化氢水溶液(重量百分比浓度为30% )，搅拌均匀；
[0031]步骤二，加入催化剂对甲苯磺酸0.lg，在31_38°C条件下搅拌反应过夜(12h)，然后一次性加入50ml甲醇，搅拌均匀，过滤，滤液真空浓缩至干，再一次性加入50ml氯仿，用20ml蒸馏水洗涤3次，氯仿层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，接着用乙醚洗涤3次，40°C烘干，得到淡黄色固体，即为中间体f ,3/ ,5/ -三乙酰基-6-氯嘌呤核苷；
[0032]步骤三，将上述中间体f ,3r ,5r -三乙酰基-6-氯嘌呤核苷溶于200ml氨甲醇溶液(重量百分比浓度10% )中，室温搅拌2h，TLC检测完全反应，减压蒸去溶剂，残留物用甲醇重结晶，得到4.70g白色针状结晶，HPLC纯度99.2%，总收率81.3%。
[0033]匪R(DMS0，500MHz) δ:8.66 (s, 1H)，8.55 (s, 1H)，6.03 (d, 1H)，4.65 (t, 1H)，4.21 (t, 1H)，4.02 (q, 1H)，3.62-3.75 (m, 2H)。
[0034]实施例4
[0035]本实施例涉及一种嘌呤类化合物的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤:
[0036]步骤一，先将四乙酰呋喃核糖6.36g(0.02mol)和6_氯嘌呤3.09g(0.02mol)放入到500ml烧杯中进行混合，然后加入0.0lg的过氧化氢水溶液(重量百分比浓度为30% )，搅拌均匀；
[0037]步骤二，加入催化剂对甲苯磺酸0.lg，在31_38°C条件下搅拌反应过夜(12h)，然后一次性加入50ml甲醇，搅拌均匀，过滤，滤液真空浓缩至干，再一次性加入50ml氯仿，用20ml蒸馏水洗涤3次，氯仿层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，接着用乙醚洗涤3次，40°C烘干，得到淡黄色固体，即为中间体f ,3/ ,5/ -三乙酰基-6-氯嘌呤核苷；
[0038]步骤三，将上述中间体f ,3r ,5r -三乙酰基-6-氯嘌呤核苷溶于200ml氨甲醇溶液(重量百分比浓度10% )中，室温搅拌2h，TLC检测完全反应，减压蒸去溶剂，残留物用甲醇重结晶，得到4.72g白色针状结晶，HPLC纯度99.1%，总收率81.5%。
[0039]匪R(DMS0，500MHz) δ:8.64 (s, 1H)，8.57 (s, 1H)，6.02 (d, 1H)，4.65 (t, 1H)，4.23 (t, 1H) A.01 (q, 1H)，3.60-3.76 (m, 2H)。
[0040]实施例5
[0041]本实施例涉及一种嘌呤类化合物的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤:
[0042]步骤一，先将四乙酰呋喃核糖6.36g(0.02mol)和6_氯嘌呤3.09g(0.02mol)放入到500ml烧杯中进行混合，然后加入0.0lg的过氧化氢水溶液(重量百分比浓度为30% )，搅拌均匀；
[0043]步骤二，加入催化剂对甲苯磺酸0.lg，在31_38°C条件下搅拌反应过夜(12h)，然后一次性加入50ml甲醇，搅拌均匀，过滤，滤液真空浓缩至干，再一次性加入50ml氯仿，用20ml蒸馏水洗涤3次，氯仿层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，接着用乙醚洗涤3次，40°C烘干，得到淡黄色固体，即为中间体f ,3/ ,5/ -三乙酰基-6-氯嘌呤核苷；
[0044]步骤三，将上述中间体f ,3r ,5r -三乙酰基-6-氯嘌呤核苷溶于200ml氨甲醇溶液(重量百分比浓度10% )中，室温搅拌2h，TLC检测完全反应，减压蒸去溶剂，残留物用甲醇重结晶，得到4.68g白色针状结晶，HPLC纯度99.3%，总收率81.1%。
[0045]匪R(DMS0，500MHz) δ:8.65 (s, 1H)，8.59 (s, 1H)，6.04 (d, 1H)，4.63 (t, 1H)，4.23 (t, 1H) A.01 (q, 1H)，3.62-3.75 (m, 2H)。
[0046]对比例1
[0047]除了省略步骤一中“加入0.0lg的过氧化氢水溶液”外，以与实施例1相同方式实施了对比例1，获得3.42g类黄色固体，HPLC纯度89.8%,收率53.6%。
[0048]对比例2
[0049]除了省略步骤一中“加入0.0lg的过氧化氢水溶液”外，以与实施例2相同方式实施了对比例2，获得4.06g类黄色固体，HPLC纯度86.4%,收率61.2%。
[0050]对比例3
[0051]除了省略步骤一中“加入0.0lg的过氧化氢水溶液”外，以与实施例3相同方式实施了对比例3，获得3.75g类黄色固体，HPLC纯度91.2%，收率59.?%。
[0052]对比例4
[0053]除了省略步骤一中“加入0.0lg的过氧化氢水溶液”外，以与实施例4相同方式实施了对比例4，获得4.0lg类黄色固体，HPLC纯度90.4%,收率63.3%。
[0054]对比例5
[0055]除了省略步骤一中“加入0.0lg的过氧化氢水溶液”外，以与实施例5相同方式实施了对比例5，获得4.07g类黄色固体，HPLC纯度88.3%，收率62.7%。
[0056]实施效果
[0057]上述实施例1-5中，最终的摩尔收率为81.1-83.6%，纯度为99.1-99.6% ;而对比例1-5中，最终的摩尔收率维持在53.6-63.3%之间，纯度也不超过92%，实施例1_5中无论是收率或者是纯度均有明显提高，说明本发明步骤一中加入0.0lg的过氧化氢水溶液(过氧化氢水溶液的重量占四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤的总重量的0.1% )对于提高收率和纯度不可或缺。
[0058]以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
【权利要求】
1.一种嘌呤类化合物的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤: 步骤一，先将四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤进行混合，然后加入重量百分比浓度为30%的过氧化氢水溶液，搅拌均匀； 步骤二，加入催化剂对甲苯磺酸，31-38 °C条件下搅拌反应过夜，获得中间体2'，3'，5'-三乙酰基-6-氯嘌呤核苷； 步骤三，将所述中间体2'，3'，5'-三乙酰基-6-氯嘌呤核苷用甲醇氨处理，获得6-氯嘌呤核苷。
2.如权利要求1所述的一种嘌呤类化合物的合成工艺，其特征在于，步骤一中，所述四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤的摩尔比为1:1，所述过氧化氢水溶液的重量占所述四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤的总重量的0.1% ;步骤二中，所述对甲苯磺酸的重量占所述四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤的总重量的I %。
3.如权利要求2所述的一种嘌呤类化合物的合成工艺，其特征在于，步骤二中，加入催化剂对甲苯磺酸后在35°C条件下反应过夜。
【文档编号】C07H19/167GK104478977SQ201410664384
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年11月19日 优先权日:2014年11月19日
【发明者】谢应波, 张庆, 张华 , 徐肖冰, 张维燕, 罗桂云 申请人:上海泰坦科技股份有限公司