专利名称：嘌呤衍生物的结晶形式的制作方法
嘌呤衍生物的结晶形式本发明涉及嘌呤衍生物的结晶形式。本发明也涉及包含所述结晶形式作为活性成分的药物组合物，及其用于预防或治疗疾病的用途。本发明进一步涉及制备所述结晶形式的方法。
背景技术：
式(I)所示的嘌呤衍生物，下述称为“化合物(I) ”，首次公开于Cyclacel Limited公司的WO 2008/122767说明书中。
权利要求
1.化合物(I)的结晶形式，
2.权利要求I所述的结晶形式，其为酒石酸盐，更优选为L-酒石酸盐。
3.权利要求2所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值具有两个或更多个衍射峰:6. 67±0. 2,8. 237±0. 2,9. 777±0. 2,11. 96±0. 2,12. 38±0. 2、13.06±0. 2,13. 38±0. 2,13. 94±0. 2,14. 90±0. 2,15. 40±0. 2,15. 95±0. 2,16. 27±0. 2、16.54±0. 2,17. 36±0. 2,17. 57±0. 2,17. 86±0. 2,19. 64±0. 2,19. 86±0. 2,20. 12±0. 2、20.73±0. 2,21. 14±0. 2,21. 58±0. 2,22. 57±0. 2,22. 95±0. 2,23. 29±0. 2,23. 57±0. 2、24.07±0. 2,24. 63±0. 2,25. 30±0. 2,26. 38±0. 2,27. 09±0. 2,27. 67±0. 2,27. 97±0. 2、28. 91±0. 2,29. 28±0. 2,30. 08±0. 2,30. 41±0. 2,31. 90±0. 2 和 34. 49±0. 2(晶型 E)。
4.权利要求2所述的结晶形式，其中该X-射线粉末衍射图在选自以下20值包括两个或更多个衍射峰:6. 67±0. 2,13. 06±0. 2,13. 38±0. 2,14. 90±0. 2,17. 36±0. 2、17.57±0. 2,19. 64±0. 2,20. 73±0. 2,23. 57±0. 2 和 25. 30±0. 2(晶型 E)。
5.权利要求2所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图中的峰位置基本上与图I中所示图的峰位置一致。
6.权利要求2所述的结晶形式，其特征在于以每分钟20°C的加热速率记录的差式扫描量热图显示最大吸热峰在约176°C到约185°C的温度之间。
7.权利要求2所述的结晶形式，其特征在于其差式扫描量热图基本上与图2中所示一致。
8.权利要求2所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值具有两个或更多个衍射峰:3. 82±0. 2,7. 57±0. 2,8. 12±0. 2,10. 53±0. 2,11. 39±0. 2、12.00±0. 2,13. 54±0. 2,15. 15±0. 2,16. 35±0. 2,16. 88±0. 2,17. 37±0. 2,18. 51±0. 2、18.98 ±0. 2、19. 77 ±0. 2、21. 06 ±0. 2、22. 70 ±0. 2、23. 47 ±0. 2,24. 66 ±0. 2 和28.73±0. 2(晶型 D)。
9.权利要求2所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值包括两个或更多个衍射峰3. 82±0. 2,7. 57±0. 2,15. 15±0. 2,16. 88±0. 2,19. 77±0. 2、22.70±0. 2,23. 47±0. 2,24. 66±0. 2 和 28. 73±0. 2(晶型 D)。
10.权利要求2所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图中的峰位置基本上与图3中所示图的峰位置或表2中所列的峰位置一致。
11.权利要求2所述的结晶形式，其特征在于以每分钟10°C的加热速率记录的差式扫描量热图显示最大吸热峰在约145°C到约154°C的温度之间。
12.权利要求2所述的结晶形式，其特征在于其差式扫描量热图基本上与图4中所示一致。
13.权利要求I所述的结晶形式，其中化合物(I)是游离碱的形式。
14.权利要求13所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值具有两个或更多个衍射峰7. 53±0. 2,9. 60±0. 2,10. 22±0. 2,11. 29±0. 2,11. 66±0. 2、12.26±0. 2,12. 62±0. 2,13. 17±0. 2,14. 06±0. 2,14. 85±0. 2,15. 15±0. 2,15. 57±0. 2、16.99±0. 2,17. 68±0. 2,18. 30±0. 2,18. 39±0. 2,18. 63±0. 2,18. 97±0. 2,19. 32±0. 2和 20. 20±0. 2(晶型 A)。
15.权利要求13所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值包括两个或更多个衍射峰:7. 53±0. 2,12. 26±0. 2,14. 06±0. 2,14. 85±0. 2 和 15. 57±0. 2。
16.权利要求13所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图中的峰位置基本上与图5中所示图的峰位置或表I中所列的峰位置一致。
17.权利要求13所述的结晶形式，其特征在于以每分钟20°C的加热速率记录的差式扫描量热图显示最大吸热峰在约130°C到约140°C的温度之间。
18.权利要求13所述的结晶形式，其特征在于其差式扫描量热图基本上与图6中所示—致。
19.权利要求13所述的结晶形式，其为单斜P21/c空间群，且晶胞参数为
20.权利要求I所述的结晶形式，其为柠檬酸盐。
21.权利要求20所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值具有两个或更多个衍射峰:5. 14±0. 2,7. 73±0. 2,10. 24±0. 2,12. 70±0. 2,13. 06±0. 2、14.42±0. 2,15. 30±0. 2,15. 98±0. 2,16. 74±0. 2,17. 24±0. 2,18. 05±0. 2,19. 04±0. 2、20.23±0. 2,21. 04±0. 2,22. 45±0. 2,22. 75±0. 2,24. 01±0. 2,25. 43±0. 2,26. 51±0. 2、27. 48±0. 2,28. 77±0. 2 和 29. 71±0. 2(晶型 F)。
22.权利要求20所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值包括两个或更多个衍射峰17. 24±0. 2,18. 05±0. 2,19. 04±0. 2,22. 45±0. 2,22. 75±0. 2、24. 01 ±0. 2 和 25. 43±0. 2(晶型 F)。
23.权利要求20所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图中的峰位置基本上与图7中所示图的峰位置或表3中所列的峰位置一致。
24.权利要求20所述的结晶形式，其特征在于以每分钟10°C的加热速率记录的差式扫描量热图显示最大吸热峰在约145°C到约155°C的温度之间，以及约165°C到约200°C的温度之间。
25.权利要求20所述的结晶形式，其特征在于其差式扫描量热图基本上与图8中所示—致。
26.权利要求I所述的结晶形式，其中所述结晶形式为苯磺酸盐。
27.权利要求26所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值具有两个或更多个衍射峰:5. 72±0. 2,11. 45±0. 2,11. 79±0. 2,15. 56±0. 2,16. 57±0. 2、·18.04±0. 2,19. 14±0. 2,20. 02±0. 2,21. 05±0. 2,22. 80±0. 2,23. 16±0. 2,24. 44±0. 2、·25.40±0. 2 和 28. 74±0. 2(晶型 G)。
28.权利要求26所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值包括两个或更多个衍射峰15. 56±0. 2,16. 57±0. 2,18. 04±0. 2,20. 02±0. 2,21. 05±0. 2、22. 80±0. 2,23. 16±0. 2 和 24. 44±0. 2[晶型 G]。
29.权利要求26所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图中的峰位置基本上与图9中所示图的峰位置或表4中所列的峰位置一致。
30.权利要求26所述的结晶形式，其特征在于以每分钟10°C的加热速率记录的差式扫描量热图显示最大吸热峰在约145°C到约155°C的温度之间。
31.权利要求26所述的结晶形式，其特征在于其差式扫描量热图基本上与
图10中所示—致。
32.权利要求I所述的结晶形式，其中所述结晶形式为磷酸盐。
33.权利要求32所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值具有两个或更多个衍射峰6. 46±0. 2,8. 88±0. 2,9. 67±0. 2,10. 47±0. 2,12. 78±0. 2、15.33±0. 2,16. 12±0. 2,16. 82±0. 2,18. 13±0. 2,19. 38±0. 2,19. 95±0. 2,20. 97±0. 2、24. 11±0. 2,24. 83±0. 2,26. 54±0. 2 和 28. 11±0. 2[晶型 B]。
34.权利要求32所述的结晶形式，其中X-射线粉末衍射图在选自以下20值包括两个或更多个衍射峰:6. 46±0. 2,16. 12±0. 2,18. 13±0. 2,19. 38±0. 2,19. 95±0. 2、20.97±0. 2,24. 11±0. 2 和 24. 83±0. 2[晶型 B]。
35.权利要求32所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图中的峰位置基本上与图11中所示图的峰位置或表6中所列的峰位置一致。
36.权利要求32所述的结晶形式，其特征在于以每分钟10°C的加热速率记录的差式扫描量热图显示最大吸热峰在约65°C到约90°C的温度之间，以及约114°C到约130°C的温度之间。
37.权利要求32所述的结晶形式，其特征在于其差式扫描量热图基本上与图12中所示—致。
38.权利要求32所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值具有两个或更多个衍射峰:6. 49±0. 2,8. 91±0. 2,9. 75±0. 2,10. 52±0. 2,13. 03±0. 2、15.44±0. 2,16. 27±0. 2,17. 85±0. 2,18. 29±0. 2,19. 52±0. 2,20. 02±0. 2,21. 11±0. 2、22.80±0. 2,24. 92±0. 2,28. 33±0. 2 和 29. 41±0. 2[晶型 C]。
39.权利要求32所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值包括两个或更多个衍射峰:6. 49±0. 2,16. 27±0. 2,18. 29±0. 2,19. 52±0. 2,20. 02±0. 2、21.11±0. 2,22. 80±0. 2,24. 92±0. 2 和 29. 41±0. 2[晶型 C]。
40.权利要求32所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于X-射线粉末衍射图中的峰位置基本上与图13中所示图的峰位置或表5中所列的峰位置一致。
41.权利要求32所述的结晶形式，其特征在于以每分钟10°C的加热速率记录的差式扫描量热图显示最大吸热峰在约66°C到约90°C的温度之间，以及约120°C到约135°C的温度之间。
42.权利要求32所述的结晶形式，其特征在于其差式扫描量热图基本上与图14中所示一致。
43.权利要求I所述的结晶形式，其为盐酸盐。
44.权利要求43所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值具有两个或更多个衍射峰5. 6±0. 2,8. 6±0. 2,9. 5±0. 2、10. 9±0. 2、11. 2±0. 2、12. 7±0. 2、13. 0±0. 2、14. 3±0. 2、16. 0±0. 2、17. 3±0. 2、17. 7±0. 2、18. 8±0. 2、19. I ±0. 2、20. 3 ±0. 2、20. 7 ±0. 2、22. 9 ±0. 2、23. 6 ±0. 2、24. 5 ±0. 2、25. 0±0. 2、25. 5±0. 2,25. 8±0. 2,26. 4±0. 2 和 29. 1±0. 2[晶型 H]。
45.权利要求43所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图中的峰位置基本上与图19中所示图的峰位置或表8中所列的峰位置一致。
46.权利要求43所述的结晶形式，其特征在于以每分钟10°C的加热速率记录的差式扫描量热图显示吸热峰在约51°C、约84°C、约97°C和约144°C的温度发生，或差式扫描量热图基本上与图36中所示一致。
47.权利要求43所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值具有两个或更多个衍射峰4. 9±0. 2,6. 4±0. 2,7. 5±0. 2、12. 1±0. 2、14. 4±0. 2、19. 8±0. 2,21. 5±0. 2,23. 4±0. 2 和 25. 7±0. 2[晶型 I]。
48.权利要求43所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图中的峰位置基本上与图20中所示图的峰位置或表9中所列的峰位置一致。
49.权利要求43所述的结晶形式，其特征在于以每分钟10°C的加热速率记录的差式扫描量热图显示吸热峰在约98°C和约130°C的温度发生，或差式扫描量热图基本上与图37 —致。
50.权利要求I所述的结晶形式，其为氢溴酸盐。
51.权利要求50所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值具有两个或更多个衍射峰6. 4±0. 2,7. 2±0. 2、12. 0±0. 2、14. 4±0. 2、17. 1±0. 2、19.6±0. 2,21. 4±0. 2 和 25. 5±0. 2[晶型 J]。
52.权利要求50所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图中的峰位置基本上与图21中所示图的峰位置或表10中所列的峰位置一致。
53.权利要求50所述的结晶形式，其特征在于以每分钟10°C的加热速率记录的差式 扫描量热图显示吸热峰在约138°C的温度发生，或差式扫描量热图基本上与图38中所示一致。
54.权利要求50所述的结晶形式，其特征在于以每分钟10°C的加热速率记录的差式扫描量热图显示吸热峰在约51°C和90°C的温度发生，或差式扫描量热图基本上与图29中所示一致。
55.权利要求I所述的结晶形式，其为甲磺酸盐。
56.权利要求55所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值具有两个或更多个衍射峰6. 3±0. 2,7. 9±0. 2、12. 5±0. 2、13. 4±0. 2、14. 6±0. 2、15. 9 ±0. 2、16. 5 ±0. 2、17. 5 ±0. 2、18. I ±0. 2、18. 7 ±0. 2、19. 3 ±0. 2、20. 0±0. 2、20.6 ±0. 2、20. 9 ±0. 2、21. 7 ±0. 2、22. 6 ±0. 2、23. 8 ±0. 2、24. 5 ±0. 2、25. I ±0. 2、25.5±0. 2,26. 1±0. 2,27. 5±0. 2,29. 1±0. 2,29. 7±0. 2 和 30. 3±0. 2[晶型 L]。
57.权利要求55所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图中的峰位置基本上与图22中所示图的峰位置或表11中所列的峰位置一致。
58.权利要求55所述的结晶形式，其特征在于以每分钟10°C的加热速率记录的差式扫描量热图显示吸热峰在约126°C的温度发生，或差式扫描量热图基本上与图30中所示一致。
59.权利要求I所述的结晶形式，其为马来酸盐。
60.权利要求59所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值具有两个或更多个衍射峰3. 8±0. 2,7. 6±0. 2,8. 5±0. 2,10. 8±0. 2,11. 4±0. 2、12.2±0. 2、15. 2±0. 2、15. 8±0. 2、17. 0±0. 2、18. 0±0. 2、18. 8±0. 2、19. 4±0. 2、20. 3 ±0. 2、21. 6 ±0. 2、22. 6 ±0. 2、23. 6 ±0. 2、24. 3 ±0. 2、24. 8 ±0. 2、26. 0±0. 2、27.2 ±0. 2、27. 9 ±0. 2、28. 2 ±0. 2、28. 8 ±0. 2、29. 9 ±0. 2、30. 2 ±0. 2、31. 7 ±0. 2、32.7±0. 2 和 33. 2±0. 2[晶型 M]。
61.权利要求59所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图中的峰位置基本上与图23中所示图的峰位置或表12中所列的峰位置一致。
62.权利要求59所述的结晶形式，其特征在于以每分钟10°C的加热速率记录的差式扫描量热图显示吸热峰在约116°C的温度发生，或差式扫描量热图基本上与图31中所示一致。
63.权利要求I所述的结晶形式，其为龙胆酸盐。
64.权利要求63所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值具有两个或更多个衍射峰:6. 32±0. 2,12. 16±0. 2,12. 45±0. 2,13. 13±0. 2,14. 41±0. 2、14.83±0. 2,16. 37±0. 2,17. 12±0. 2,18. 79±0. 2,19. 49±0. 2,20. 42±0. 2,23. 37±0. 2和 23. 77±0. 2[晶型 0]。
65.权利要求63所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图中的峰位置基本上与图24中所示图的峰位置或表13中所列的峰位置一致。
66.权利要求63所述的结晶形式，其特征在于以每分钟10°C的加热速率记录的差式扫描量热图显示吸热峰在约92°C的温度发生，或差式扫描量热图基本上与图32中所示一致。
67.权利要求I所述的结晶形式，其为富马酸盐。
68.权利要求67所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值具有两个或更多个衍射峰3. 8±0. 2,7. 7±0. 2,8. 1±0. 2,8. 8±0. 2,10. 2±0. 2,11. 3±0. 2、13.I ±0. 2、15. 2 ±0. 2、15. 5 ±0. 2、16. 5 ±0. 2、17. 7 ±0. 2、19. I ±0. 2、19. 6 ±0. 2、20. 0±0. 2、20. 9 ±0. 2、21. 5 ±0. 2、21. 9 ±0. 2、22. 7 ±0. 2、23. 2 ±0. 2、23. 8 ±0. 2、24. 1±0. 2、25. 0±0. 2、25. 3±0. 2、26. 7±0. 2、27.9±0.2 和 28.9±0.2[晶型 P]。
69.权利要求67所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图中的峰位置基本上与图25中所示图的峰位置或表14中所列的峰位置一致。
70.权利要求67所述的结晶形式，其特征在于以每分钟10°C的加热速率记录的差式扫描量热图显示最大吸热峰在约140°C的温度，或差式扫描量热图基本上与图33中所示一致。
71.权利要求I所述的结晶形式，其为苹果酸盐，更优选是L-苹果酸盐(L-苹果酸)。
72.权利要求71所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值具有两个或更多个衍射峰6. 7±0. 2,8. 6±0. 2,9. 3±0. 2,11. 0±0. 2,12. 7±0. 2、.13.6 ±0. 2、14. I ±0. 2、15. I ±0. 2、15. 8 ±0. 2、16. 5 ±0. 2、17. 8 ±0. 2、18. 7 ±0. 2、.19.5±0. 2,19. 8±0. 2,21. 1±0. 2,22. 5±0. 2,23. 5±0. 2,24. 9±0. 2 和 25. 7±0. 2[晶型Q]。
73.权利要求71所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图中的峰位置基本上与图26中所示图的峰位置或表15中所列的峰位置一致。
74.权利要求71所述的结晶形式，其特征在于以每分钟10°C的加热速率记录的差式扫描量热图显示最大吸热峰在约81°C的温度，或差式扫描量热图基本上与图34中所示一致。
75.权利要求71所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值具有两个或更多个衍射峰:6. 77±0. 2,9. 85±0. 2,12. 19±0. 2,13. 36±0. 2,13. 59±0. 2、.14.15±0. 2,15. 88±0. 2,16. 44±0. 2,17. 33±0. 2,17. 75±0. 2,19. 73±0. 2,20. 11±0. 2、.20.50±0. 2,20. 84±0. 2,21. 30±0. 2,22. 23±0. 2,23. 27±0. 2,23. 83±0. 2,24. 19±0. 2、.24.61±0. 2,25. 18±0. 2,25. 67±0. 2,26. 03±0. 2,26. 31±0. 2,26. 91±0. 2,27. 78±0. 2、.28.76±0. 2,31. 12±0. 2,32. 35±0. 2 和 33. 24±0. 2[晶型 R]。
76.权利要求71所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图中的峰位置基本上与图27中所示图的峰位置或表16中所列的峰位置一致。
77.权利要求71所述的结晶形式，其特征在于以每分钟10°C的加热速率记录的差式扫描量热图显示最大吸热峰在约104°C的温度，或差式扫描量热图基本上与图35中所示一致。
78.药物组合物，其包含权利要求I到77中任一项所述的结晶形式和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
79.权利要求I到77中任一项所述的结晶形式，其用于药物。
80.权利要求I到77中任一项所述的结晶形式，其用于预防或治疗增生性疾病、免疫介导的疾病和炎性疾病、自身免疫疾病和自身免疫介导的疾病、肾病、心血管疾病、眼睛疾病、神经变性疾病、精神病、病毒性疾病、代谢性疾病和/或呼吸道疾病的。
81.权利要求I到77中任一项所述的结晶形式在制备用于预防或治疗增生性疾病、免疫介导的疾病和炎性疾病、自身免疫疾病和自身免疫介导的疾病、肾病、心血管疾病、眼睛疾病、神经变性疾病、精神病、病毒性疾病、代谢性疾病和/或呼吸道疾病的药物中的用途。
82.一种预防或治疗增生性疾病、免疫介导的疾病和炎性疾病、自身免疫疾病和自身免 疫介导的疾病、肾病、心血管疾病、眼睛疾病、神经变性疾病、精神病、病毒性疾病、代谢性疾病和/或呼吸道疾病的方法，所述方法包括向需要的受试者给药药理学上有效量的权利要求I到77中任一项所述的结晶形式。
83.—种制备权利要求13的化合物(I)的结晶游离碱(晶型A)的方法，所述方法包括自甲基叔丁基醚(MTBE)结晶化合物(I)游离碱晶型A的步骤。
84.一种制备权利要求8所述的化合物(I)的结晶L-酒石酸盐(晶型D)的方法，所述方法包括下述步骤 (i)制备包括游离碱形式的化合物(I)、L-酒石酸和乙酸乙酯的反应混合物；和 ii)由该反应混合物分离结晶L-酒石酸盐(晶型D)。
85.一种制备权利要求3所述的化合物(I)的结晶L-酒石酸盐(晶型E)的方法，所述方法包括下述步骤 (i)制备包括游离碱形式的化合物(I)、L-酒石酸、乙醇和水的反应混合物；和(ii)由该反应混合物分离结晶L-酒石酸盐(晶型E)。
86.一种制备权利要求3所述的化合物(I)的结晶L-酒石酸盐(晶型E)的方法，所述方法包括下述步骤 (i)制备包括游离碱形式的化合物(I)、L-酒石酸和乙酸乙酯的反应混合物；和 (ii)由该反应混合物分离结晶L-酒石酸盐(晶型D);和 (iii)由乙醇和乙腈的混合物重结晶步骤(ii)中得到的结晶L-酒石酸盐(晶型D)；和 (iv)由该反应混合物分离结晶L-酒石酸盐(晶型E)。
87.一种制备权利要求3所述的化合物(I)的结晶L-酒石酸盐(晶型E)的方法，所述方法包括下述步骤 (i)通过权利要求84所述方法制备结晶L-酒石酸盐(晶型D)； (ii)通过权利要求85或86所述方法制备结晶L-酒石酸盐(晶型E)； (iii)在选自乙酸乙酯、丙-2-醇、MS和乙腈的溶剂中形成L-酒石酸盐(晶型D)和L-酒石酸盐(晶型E)的浆液；和 (iv)从浆液中分离结晶L-酒石酸盐(晶型E)。
88.一种制备权利要求3所述的化合物⑴的L-酒石酸盐晶体(晶型E)的方法，所述方法包括下述步骤 (i)通过权利要求84所述方法制备结晶L-酒石酸盐(晶型D)； (ii)通过权利要求85或86所述方法制备结晶L-酒石酸盐(晶型E)； (iii)将步骤(i)得到的结晶L-酒石酸盐(晶型D)溶于乙醇和乙腈的混合物中，并用结晶L-酒石酸盐(晶型E)种晶；和 (iv)从反应混合物中分离结晶L-酒石酸盐(晶型E)。
89.一种制备权利要求3所述的化合物(I)的结晶L-酒石酸盐(晶型E)的方法，所述方法包括下述步骤 (i)制备包括在乙醇中的游离碱化合物(I)的反应混合物； (ii)向步骤(i)中所得反应混合物添加酒石酸在水/乙醇中的溶液； (iii)过滤步骤(ii)中形成的反应混合物； (iv)用根据权利要求85-87中任一项制备的结晶L-酒石酸盐(晶型E)向滤液中种晶；和 (V)从反应混合物中分离结晶L-酒石酸盐(晶型E)。
90.一种制备权利要求20所述的化合物(I)的结晶柠檬酸盐(晶型F)的方法，所述方法包括下述步骤 (i)制备包括游离碱形式的化合物(I)、柠檬酸和乙酸乙酯的反应混合物；和 (ii)由反应混合物分离结晶柠檬酸盐。
91.一种制备权利要求26所述的化合物(I)的结晶苯磺酸盐(晶型G)的方法，所述方法包括下述步骤 (i)制备包括游离碱形式的化合物(I)、苯磺酸和甲基叔丁基醚(MTBE)的反应混合物；和 (ii)由反应混合物分离结晶苯磺酸盐。
92.一种制备权利要求33所述的化合物(I)的结晶磷酸盐(晶型B)的方法，所述方法包括下述步骤 (i)制备包括游离碱形式的化合物(I)、磷酸水溶液和丙-2-醇的反应混合物；和 (ii)由该反应混合物分离结晶磷酸盐。
93.一种制备权利要求38所述的化合物(I)的结晶磷酸盐(晶型C)的方法，所述方法包括下述步骤 (i)制备包括游离碱形式的化合物(I)、磷酸水溶液和乙醇的反应混合物；和 (ii)由反应混合物分离结晶磷酸盐。
94.一种制备权利要求55所述的化合物(I)的结晶甲磺酸盐(晶型L)的方法，所述方法包括下述步骤 ⑴制备包括游离碱形式的化合物⑴、甲磺酸和TBME的反应混合物；和 (ii)由反应混合物分离结晶甲磺酸盐。
95.一种制备权利要求59所述的化合物(I)的结晶马来酸盐(晶型M)的方法，所述方法包括下述步骤 ⑴制备包括游离碱形式的化合物(I)、马来酸和TBME的反应混合物；和 (ii)由反应混合物分离结晶马来酸盐。
96.一种制备权利要求67所述的化合物(I)的结晶富马酸盐(晶型P)的方法，所述方法包括下述步骤 (i)制备包括游离碱形式的化合物(I)、富马酸和乙酸乙酯的反应混合物；和 (ii)由反应混合物分离结晶富马酸盐。
97.一种制备权利要求72所述的化合物(I)的结晶L-苹果酸盐(晶型Q)的方法，所述方法包括下述步骤 (i)制备包括游离碱形式的化合物(I)、L-苹果酸和乙酸乙酯的混合物；和 (ii)由反应混合物分离结晶L-苹果酸盐。
98.一种制备权利要求75所述的化合物(I)的结晶L-苹果酸盐(晶型R)的方法，所述方法包括下述步骤 (i)制备包括游离碱形式的化合物(I)、L-苹果酸和乙酸乙酯的反应混合物； (ii)由反应混合物分离结晶L-苹果酸盐(晶型Q)； (iii)在40°C/75%RH条件下储存步骤(ii)所得的结晶L-苹果酸盐(晶型Q)以形成结晶L-苹果酸盐(晶型R)。
99.权利要求50所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图在选自以下20值具有两个或更多个衍射峰5. 7±0. 2,16. 4±0. 2,17. 7±0. 2,18. 4±0. 2,19. 6±0. 2、20. 5±0. 2,24. 1±0. 2,25. 3±0. 2,26. 0±0. 2 和 28. 1±0. 2[晶型 K]。
100.权利要求99所述的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图中的峰位置基本上与图28中所示图的峰位置或表17中所列的峰位置一致。
全文摘要
本发明涉及显示出优异抗肿瘤活性的嘌呤衍生物的新的结晶形式。本发明也涉及包含所述结晶形式作为活性成分的药物组合物，及其用于预防或治疗疾病的用途。本发明进一步涉及制备所述结晶形式的方法。
文档编号G01P3/48GK102985423SQ201180015141
公开日2013年3月20日 申请日期2011年1月24日 优先权日2010年1月22日
发明者B.M.斯基德, C.P.沃勒尔, J.C.C.阿瑟顿, J.S.诺森, P.费尔南德斯 申请人:西克拉塞尔有限公司