专利名称：嘌呤衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备N-9烷基化嘌呤衍生物的新方法。本发明特别涉及N-7烷基化的嘌呤衍生物重排成N-9烷基化嘌呤衍生物的重排反应。
“核苷和核苷酸”，15(5)，981-994(1996)和WO 95／28402公开了抗病毒试剂9-(4-乙羧基-3-乙羧基甲基丁-1-基)-2-氨基嘌呤(famciclovir)和9-(4-羟基-3-羟基甲基丁-1-基)胍(penciclovir)的制备方法。据本方法，即溴三酯路线，2-氨基-6-氯嘌呤和3-溴丙烷-1，1，1-三羧酸三乙酯在碱存在下反应形成2-[2-(2-氨基-6-氯嘌呤-9-基)乙基]-2-乙酯基丙二酸二乙酯。从该烷基化反应中分离出的粗品接着在甲醇中和甲醇钠反应形成2-[2-(2-氨基-6-氯嘌呤-9-基)乙基]丙二酸二甲酯。产品经结晶纯化，然后连续以硼氢化钠还原并且氧乙酰基化得到9-(4-乙酸基-3-乙酸基甲基丁基)-2-氨基-6-氯嘌呤。通过置于载体上的钯催化剂氢化，法西洛维(famciclovir)直接由后面这个化合物制备。喷西洛维(penciclovir)从该化合物通过乙酸基的酸性水解来制备。
对法西洛维和喷西洛维而言本路线的缺点是和溴三酯试剂的初始烷基化反应得到N-9和N-7异构体的混合物。2-氨基-6-氯嘌呤是相当贵的起始原料，并且由无用的N-7异构体产生的废物是不希望的。
EP-A-0352953公开了由溴三酯路线制备嘌呤衍生物的方法，其中通过转化2-氨基-6-氯嘌呤成类似的6-碘，6-苄硫或6-(苯甲酰甲基甲基)硫化合物，产物N-9与N-7的比率得以提高。
虽然在制备法西洛维的溴三酯方法中，EP-A-0352953的方法有所改进，但其缺点是N-7异构体的量仍很可观。而且需要将6-氯取代基转化成6-碘，6-苄硫或6-(苯甲酰甲基甲基)硫的额外步骤。
共同未决申请GB 9807114．5公开了一种制备嘌呤衍生物的方法，其包括在钯(O)催化剂和合适的配合体存在下，2-氨基-6-氯嘌呤同烯丙基衍生物反应。此反应影响嘌呤的N-烷基化，该反应以合理的区域选择性进行，有利于N-9异构体，然而，仍然需要优化烷基化的选择性使N-9异构体比N-7更有利。
我们现在已发现了大大提高这种选择性的实验条件。特别是我们发现了使N-7烷基化的嘌呤衍生物转化成N-9烷基化类似物的重排方法。
因此，本发明提供了一种重排化合物(Ⅰ)形成化合物(Ⅱ)的方法 通式(Ⅰ)中R，R’分别选自氢和C1-12烷基；R1和R2分别选自氢，羟基，卤素，碳酸C1-12烷基或芳基酯，氨基，单-或双-C1-12烷基氨基，C1-12烷基或芳基酰氨基，C1-12烷基或芳基羰基，C1-12烷基或芳基羧基，C1-12烷基或芳基氨基甲酰基，C1-12烷基，C2-12链烯基，C2-12炔基，芳基，杂芳基，C1-12烷氧基，芳氧基，叠氮基，C1-12烷基或芳基硫基，C1-12烷基或芳基磺酰基，C1-12烷基或芳基甲硅烷基，C1-12烷基或芳基磷酰基和磷酸酯基；通式(Ⅱ)中R，R’，R1和R2的定义同通式(Ⅰ)中的定义，该方法包括用钯(O)催化剂和(二苯基膦基)nC1-6烷烃(其中n是1-6的整数)来处理通式(Ⅰ)化合物。
R，R’，R1和R2任何一个，当不是氢时，可以是被一个或多个分别选自羟基，卤素，碳酸C1-12烷基或芳基酯，氨基，单-或双-C1-12烷基氨基，C1-12烷基或芳基酰氨基，C1-12烷基或芳基羰基，C1-12烷基或芳基羧基，C1-12烷基或芳基氨基甲酰基，C1-12烷基，C1-12链烯基，C1-12炔基，芳基，杂芳基，C1-12烷氧基，芳氧基，叠氮基，C1-12烷基或芳基硫基，C1-12烷基或芳基磺酰基，C1-12烷基或芳基甲硅烷基，C1-12烷基或芳基磷酰基和磷酸酯基取代或未取代的基团。
钯(O)催化剂可以是二亚苄基钯(O)催化剂。在本发明的一个优选方案中，催化剂是三(二亚苄基)二钯(O)催化剂，例如三(二亚苄基)二钯(O)氯仿。
钯(O)催化剂可以从钯(Ⅱ)源如乙酸钯就地形成，或作为另一种钯(O)形式加入到反应中，如四(三苯基膦)钯(O)。
(二苯基膦)nC1-6烷烃配体优选是双(二苯基膦)C1-6烷烃如1，2-双(二苯基膦)乙烷或1，3-双(二苯基膦)丙烷。
本发明的重排反应可以在约40～120℃的温度范围，优选大约60～120℃，典型的是约80℃进行。反应在1～24小时内完成，优选1～12小时，典型的是4小时。
本发明的重排反应可以在惰性溶剂中进行。惰性溶剂可以选自二甲基甲酰胺(DMF)，二乙基甲酰胺，二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺水溶液。DMF较好。
反应可以在惰性气氛下进行。可以使用任何合适的惰性气体，优选氩气，尤其是反应在惰性气体流中进行。
R1卤素较好，典型的是氯。
R2氨基较好，氨基可以通过传统的保护基团如苄基，乙酰基或席夫碱来保护。
R和R’优选分别为CH2OR3和CH2OR4，其中R3和R4分别选自C1-12烷基，芳基，C1-12烷基芳基，C1-12烷基甲硅烷基，芳基甲硅烷基和C1- 12烷基芳基甲硅烷基，或R3和R4合在一起形成环缩醛或缩酮。
这样，通式(Ⅰ)的N-7上的侧链较好的为式(Ⅲ)表示的4-烷氧基-3-烷氧基甲基丁-2-烯基 R3和R4分别选自苄基和C1-12烷基二苯基甲硅烷基，例如叔丁基二苯基甲硅烷基，然而优选R3和R4连在一起形成通式(Ⅳ)表示的六元环缩醛或缩酮 其中R5和R6分别选自氢，C1-12烷基和芳基。较好的是R5和R6都是C1- 12烷基，更好的是R5和R6都是甲基。
这样在本发明的一个实施方案中通式(Ⅰ)表示的化合物重排成通式(Ⅱ)的化合物，按如下进行 通式(Ⅰ)的化合物可以这样加入反应混合物。另外，通式(Ⅰ)的化合物可以由通式(Ⅴ)的化合物同通式(Ⅵ)的化合物在二钯(O)催化剂和(二苯基膦)nC1-6烷烃存在下反应就地生成。 通式(Ⅴ)中R1和R2的定义如通式(Ⅰ)，通式(Ⅵ)中Y是离去基团，R和R’的定义如通式(Ⅰ)。
比较好的是，通式(Ⅴ)的化合物和通式(Ⅵ)的化合物在碱存在下反应。碱可以选自碳酸锶，碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，氟化锂，氢化锂，氢化钠，氢氯化钠，三乙胺，二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯和1，1，3，3-四甲基胍。然而较好的是碳酸锶。
通式为(Ⅵ)的各种化合物是新的，这样根据本发明的另一方面提供通式为(Ⅵ)的化合物 其中Y是离去基团，R3和R4合起来形成环缩醛或缩酮。
通式(Ⅵ)比较好的一组化合物是通式(Ⅶ)表述的化合物 其中Y是离去基团并且R5和R6分别选自氢，C1-12烷基和芳基。较好的是R5和R6都是C1-12烷基，更好的是R5和R6都是甲基。
可提及到的通式为(Ⅵ)的一个特别化合物是2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧杂-5-碳酸甲酯。
通式(Ⅵ)表示的化合物可以由通式为(Ⅷ)的化合物与乙烯基负碳离子反应，然后把得到的醇盐转化成离去基团Y， (Ⅷ)中R和R’按通式(Ⅰ)中的定义。乙烯基碳负离子可以是格氏试剂如溴化乙烯基镁。乙烯基碳负离子对通式(Ⅷ)化合物的亲核加成可以在惰性溶剂比如四氢呋喃中温度低于约-60℃，尤其是约-78℃时进行。
离去基团可以选自碳酸C1-6。烷基或芳基酯比如碳酯甲酯或碳酸苯酯；C1-6羧基比如乙酸根或三氟乙酸根；或磷酸C1-6烷基酯比如磷酸二乙酯．但是碳酸C1-6烷基酯比较好，因为当与通式(Ⅴ)的化合物反应时，产生挥发性的副产物．如果需要的话，可以通过例如以氯甲酸C1-6烷基酯比如氯甲酸甲酯迅速停止通式(Ⅷ)化合物和乙烯基碳负离子间的反应来导入离去基团．通过乙烯基碳负离子和通式为(Ⅷ)的化合物反应形成的5-乙烯基-5-羟基中间体可以在离去基团Y引入前分离。通式(Ⅵ)的化合物可以由已知的方法分离和纯化。另外，化合物(Ⅵ)也可以不经纯化而以粗油态使用。
本发明的另一方面提供了制备通式为(Ⅸ)的化合物的方法 其中X是氢或羟基；并且R7和R8分别从氢和R9CO(R9是苯)，C1-12烷基或磷酰基中选择。该方法包括根据上面定义的本发明的方法通式(Ⅰ)的化合物[其中R1和R2如通式(Ⅰ)中定义的，R和R’如通式(Ⅲ)中定义的分别是CH2OR3和CH2OR4]重排生成通式为(Ⅱ)的化合物；氢化通式(Ⅱ)的化合物；转化-OR3和-OR4形成羟基基团；如果必要再往下反应(ⅰ)把得到的4-羟基-3-羟基甲基丁基上的一个或两个羟基转化成其中R7和R8代表R9CO的化合物；和／或(ⅱ)把R1转化成X和R2转化成NH2。
比较好的是R7和R8是氢或乙酰基。当X是氢并且R7和R8都是乙酰基时，通式(Ⅸ)表示的化合物是法西洛维。当X是羟基并且R7和R8都是氢时，通式(Ⅸ)表示的化合物是喷西洛维。
亚乙基部分的氢化可以在催化剂，尤其是钯催化剂如钯碳存在下通过通式(Ⅱ)的化合物氢化进行。其他合适的催化剂是Pd／CaCO3和Pd(OH2)／C。氢化可以在溶剂中进行，溶剂可以从烷基酯如乙酸乙酯，四氢呋喃和C1-6烷基醇比如甲醇或乙醇中选取。
反应混合物中可任选地含有碱。碱可以从三乙胺，乙酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠水溶液和碱性氧化铝中选择。还可以用碱性离子交换树脂。氢化可以在提高温度和压力或另外在室温和常压下进行。象上面所提及的那样，R1优先选择卤素比如氯。根据本发明一个重要方面，在碱性存在下，通式(Ⅱ)的化合物的氢化不但还原嘌呤环6位氯的部分(还原成氢)，而且还原双键。对法西洛维来说，6-氯和亚乙基的一步还原反应是一条极有利的合成路线。
如果需要，还原后的产品可以分离。没有碱时，只有双键被还原。6-氯基团和-OR3和-OR4的顺序水解得到喷西洛维。因此，是否选择用碱，决定于合成法西洛维或喷西洛维。
-OR3和-OR4可以由熟悉本技术领域的人已知的任何适宜方法转化成羟基，比如在EP 141927中描述的。
比较好的是环缩醛或缩酮用四氢呋喃／甲醇和盐酸水解。其中R1和R2是苄基，接着氢化。
在本发明这个方面的一个特别优选方案中，4-羟基-3-羟基甲基丁-1-基中的两个羟基被乙酰化。熟悉本技术领域的人已知的方便的酰化方法都可使用，比如在EP 182024中描述的方法，尤其是用乙酸酐。
如果没有另外的说明，上面所提及的任何烷基基团可以包括1-12个碳原子，较好的是1-6个碳原子。烷基基团可以是直链或支链或环状。环烷基基团尤其包括3-8个碳原子。任何烷基基团可以被一个或更多氟原子取代。链烯基和炔基基团应当依此解释。
任何上面所提及的芳香基团优选包括5-10个碳原子并且可以是单或双环。合适的芳基包括苯基和萘基，尤其是苯基。
上面所提及的任何杂芳基优选包括5-10碳原子，可以是单或双环和包含从氧、氮和硫中选出的1，2或3个杂原子。
在本说明书中引用的所有出版物包括但并不仅限于专利和专利申请，合并在这里作为参考文献，就好象每篇公开出版物被单独特别指明并全面阐述后并入本文中。
下面仅仅是以实施例的方式具体说明本发明的方案。
2，2-二甲基-1，3-二氧杂-5-酮(38．0克)溶于250毫升四氢呋喃中，滴加到氩气保护下保持温度低于-60℃的1M溴化乙烯基镁的四氢呋喃(700毫升)溶液中。反应混合物冷到-78℃，在该温度下搅拌30分钟。75毫升氯甲酸甲酯滴加进去，在温热到室温前，所得混合物于-78℃搅拌15分钟。减压除去溶剂。2×500ml乙酸乙酯加到残余物中，每次加入后，蒸馏除去溶剂。残余物在乙酸乙酯／乙烷(40∶60)中搅拌，得到的混合物通过一短的硅胶柱，柱子进一步以乙酸乙酯／乙烷(40∶60)(2×1．0L)洗脱。合并后的流分浓缩成油。粗油由硅胶柱色谱纯化(洗脱剂己烷／乙酸乙酯比例由90∶10增加到己烷／乙酸乙酯85∶15)，得到的目标化合物是淡黄色的油(46克，73％产率)。1Hnmr(CDCL3)δ6．0(dd，1H，CH)；5．3(m，2H，CH2)；4．05(abq，4H，2xCH2)；3．75(s，3H，OCH3)；1．45(s，3H，CH3)；1．4(s，3H，CH3)。
2-氨基-6-氯嘌呤和2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧杂-5-碳酸甲酯悬浮在DMF中，高真空脱气15分钟。向反应物中加入碳酸锶，1，2-双(二苯基膦)乙烷[DIPHOS]和作为钯(O)源的Pd2dba3．CHCl3。反应物二次脱气然后在60℃时氩气流中搅拌过夜。反应通过蒸发溶剂并且在甲醇中对残余物结晶得到标题化合物(61％产率)。1Hnmr(DMSO-d6)δ8．1(s，1H，CH)；6．9(s，2H，NH2)；5．5(t，1H，CH)；4．6(d，2H，CH2)；4．5(s，2H，CH2)；4．2(s，2H，CH2)；1．3(s，6H，2xCH3)m．p．157-159℃。
5-[2-(2-氨基-6-氯嘌呤-7-基)]亚乙基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷悬浮于DMF中，高真空脱气15分钟。混合物中加入Pd2dba3．CHCl3和双(二苯基膦)乙烷(DIPHOS)。反应物二次脱气，接着于80℃氩气下搅拌过夜。5-[2-(2-氨基嘌呤-9-基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷的产率60％。
权利要求
1．通式(Ⅰ)化合物重排生成通式(Ⅱ)化合物的方法， 通式(Ⅰ)中R和R’分别选自氢和C1-12烷基；并且R1和R2分别选自氢，羟基，卤素，碳酸C1-12烷基或芳基酯，氨基，单或双C1-12烷基氨基，C1-12烷基或芳香酰氨基，C1-12烷基或芳香羰基，C1-12烷基或芳香羧基，C1-12烷基或芳基氨基甲酰基，C1-12烷基，C2-12链烯基，C2-12炔基，芳基，杂芳基，C1-12烷氧基，芳氧基，叠氮基，C1-12烷基或芳基硫基，C1-12烷基或芳基磺酰基，C1-12烷基或芳基甲硅烷基，C1-12烷基或芳基磷酰基，磷酸酯基。通式(Ⅱ)中，R，R’，R1和R2的定义同式(Ⅰ)中的定义，该方法包括用钯(O)催化剂和(二苯基膦基)nC1-6烷烃(其中n是1-6的整数)来处理化合物(Ⅰ)。
2．根据权利要求1中要求的方法，其中催化剂是二亚苄基钯(O)催化剂。
3．根据权利要求1或2中要求的方法，其中(二苯基膦)nC1-6烷烃是双(二苯基磷)C1-6烷烃。
4．根据前面权利要求中任何一个要求的方法，其中重排反应在约40～120℃的范围内进行。
5．根据前面权利要求中任何一个要求的方法，其中重排是在惰性气氛下惰性溶剂中进行。
6．根据前面权利要求中任何一个要求的方法，其中R1是氯和R2是氨基。
7．据前面权利要求中任何一个要求的方法，其中R和R’分别是CH2OR3和CH2OR4，其中R3和R4分别选自C1-12烷基，芳基，C1-12烷基芳基，C1-12烷基甲硅烷，芳基甲硅烷和C1-12烷基芳基甲硅烷，或者R3和R4合在一起形成环状缩醛或缩酮。
8．根据权利要求7中要求的方法，其中R3和R4连在一起形成通式(Ⅳ)表示的六元环状缩醛或缩酮 其中R5和R6分别从氢，C1-12烷基和芳基中选择。
9．根据前面权利要求中任何一个要求的方法，其中，通式(Ⅰ)表示的化合物由通式(Ⅴ)表示的化合物和通式(Ⅵ)表示的化合物在钯(O)催化剂和(二苯基膦)nC1-6烷烃存在下反应就地制备 (Ⅴ)中R1和R2按权利要求1中定义的，(Ⅵ)中Y是离去基团，并且R和R’按权利要求1中定义的。
10．通式(Ⅸ)表示的化合物的制备方法 其中X是氢或羟基，R7和R8分别选自氢和R9CO(R9是苯基)，C1-12烷基或磷酰基；该方法包括根据前面要求中任何一个方法，重排通式为(Ⅰ)的化合物(其中R1和R2的定义如权利要求1中的定义，R和R’分别是CH2OR3和CH2OR4)生成通式为(Ⅱ)的化合物；氢化通式为(Ⅱ)的化合物；转化-OR3和-OR4形成两个羟基；并且如果必要继续反应(ⅰ)转化得到的4-羟基-3-羟基甲基丁基中一个或两个羟基形成其中R7和R8代表R9CO的化合物；和／或(ⅱ)转化R1成X和R2成NH2。
11．权利要求10的方法，其中通式(Ⅸ)的化合物是9-(4-乙酸基-3-乙酸基甲基丁-1-基)-2-氨基嘌呤(法西洛维)或9-(4-羟基-3-羟基甲基丁-1-基)胍(喷西洛维)。
全文摘要
本发明提供了一种重排通式为(Ⅰ)的化合物生成通式为(Ⅱ)的化合物的方法:通式(Ⅰ)中R,R’分别选自氢和C
文档编号C07D473/18GK1294591SQ99804402
公开日2001年5月9日 申请日期1999年3月30日 优先权日1998年4月2日
发明者G·R·格恩, A·C·沙雷 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司