专利名称：治疗与代谢紊乱相关的状况的方法和材料的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及治疗与代谢紊乱相关的状况的方法和材料，更具体地说，涉及治疗与特定氨基酸代谢紊乱相关的状况的方法和材料。
背景技术：
折磨人类和其它动物的许多状况归因于特定氨基酸的代谢紊乱。在很多此类状况中，治疗包括限制与所述状况相关的一种或多种特定氨基酸的饮食摄入。然而，基于饮食限制的疗法需要患者顺应性以及需要患者了解特定的食物中是否含有与所述状况相关的一种或多种特定氨基酸。
例如，苯丙酮尿症(phenylketonuria)(“PKU”)是与苯丙氨酸先天性代谢缺陷相关的苯丙氨酸(Phe)的高氨基酸血症(hyperaminoacidemia)，编码苯丙氨酸4-羟化酶(phenylalanine 4-hydroxylase)(“PAH”)的基因突变，所述的苯丙氨酸4-羟化酶(“PAH”)将苯丙氨酸转换成酪氨酸。一些情况下，在二氢喋啶或者四氢喋呤(“BH4”)，PAH辅助因子的合成通路中发生额外的代谢缺陷，进一步促进了血苯丙氨酸过多(hyperphenylalaninemia)(“HPA”)。尽管正常血浆Phe水平接近0.05mM(Pardridge，“Blood-Brain Barrier Amino AcidTransportClinical Implications，”chapter 6 inInborn Errors ofMetabolism in Humans，Cockburn et al.，eds，Lancaster，EnglandMTP Press Ltd.(1980)(“Pardridge”))，未经治疗的“典型”的PKU患者血浆Phe水平超过1mM(例如，血浆Phe水平为大约1mM～大约2.5mM，或者更高)，并且，尽管采用低苯丙氨酸的饮食治疗具有将血浆中苯丙氨酸降低至低于0.3mM的目标，但由于饮食顺应性问题很难达到这一目标。在美国(US)，每10,000个出生的婴儿中就有1个婴儿患有PKU。
PKU中观测到的过剩水平的血浆苯丙氨酸与Phe对血脑屏障(blood-brain barrier)(“BBB”)中的中性氨基酸转运系统载体蛋白中的结合位点的相对较高亲和力相结合，导致(i)大脑中Phe及其神经毒性代谢物的累积(比如，苯丙酮酸，苯基乙酸，苯基乳酸)以及(ii)进入大脑中的非-Phe中性氨基酸水平的降低，导致大脑发育及其功能的紊乱，这是因为大脑关键代谢通路(例如，神经递质的合成)需要前体氨基酸，比如酪氨酸。这种降低对于酪氨酸是显著的，由于负责将苯丙氨酸转化为酪氨酸的酶中的PKU代谢缺陷导致血浆供给的酪氨酸处于低水平。目前的想法是，PKU神经缺陷(neurological deficits)主要是由于进入大脑的非-Phe中性氨基酸的水平降低(Kaufman，“Some FactsRelevant to a Consideration of a Possible Alternative Treatment forClassical Phenylketonuria，”J.Inher.Metab.Dis.，21(supplement 3)4-19(1998)(“Kaufman”))。
尽管低苯丙氨酸饮食可以将“典型”PKU的血浆Phe水平降低至低于0.3mM并改善未经治疗的PKU相关的智力迟钝，当PKU患者达到青春期后，饮食顺应性变得成问题的，导致血浆Phe水平的升高，智力降低以及大脑白质变化的增加。Phe-限制型食物同样可以导致营养不良。替代疗法随即发展起来。例如，为了克服神经递质多巴胺和血清素(serotonin)的疑似损耗，已采用神经递质前体酪氨酸和色氨酸来治疗PKU患者(Lou，“Large Doses of Tryptophan and Tyrosine asPotential Therapeutic Alternative to Dietary Phenylalanine Restrictionin Phenylketonuria，”Lancet，2150-151(1983))。为了减少大脑中Phe的流入，将含有缬氨酸，异亮氨酸和亮氨酸的支链中性氨基酸补充剂施用于年龄较老的PKU患者(Berry et al，“Valine，Isoleucine and Leucine.A New Treatment for Phenylketonuria，”Am.J.Dis.Child.，144539-543(1990)(“Berry”))，其报告了行为缺陷中的显著改善。Kaufman建议的将神经递质前体，酪氨酸和色氨酸增加至Berry的补充剂中，将会导致进一步的改善。然而，这些饮食氨基酸补充剂的治疗功效已有争议。
酪氨酸血症是归因于特定氨基酸代谢紊乱的状况的另一个例子。更具体而言，酪氨酸血症是由酪氨酸代谢通路中终端酶的缺陷引起的紊乱，导致延胡索酰乙酰乙酸(fumarylacetoacetate)的积累，该延胡索酰乙酰乙酸转换为琥珀酰丙酮(succinylacetone)，琥珀酰丙酮积累并对肝脏产生毒性。酪氨酸血症与肝脏衰竭，肝脏疾病以及肝癌有关。肝脏移植可以恢复酪氨酸代谢通路中正常的酶活性并应用于高级病例中。然而，这是非常困难和昂贵的疗法。目前应用于酪氨酸血症的另一种疗法包括两步(two-fold)方法(i)使用酪氨酸羟化酶的新型抑制剂，NTBC((2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1，3-环己二酮)，其防止琥珀酰丙酮的形成；以及(ii)酪氨酸和苯丙氨酸均低的饮食用以控制必须代谢的酪氨酸的量。然而，关于NTBC的安全问题至今没有答案，并且酪氨酸和苯丙氨酸的饮食限制依赖于患者的知识以及顺应性，正如上文中提到的，这可能是成问题的，尤其是在青少年和成年中。
尿黑酸尿(Alkaptonuria)是归因于特定氨基酸代谢紊乱的状况的另一个例子。目前的疗法包括限制苯丙氨酸和酪氨酸的饮食摄入以减少代谢物-尿黑酸的积累。一些患者摄入NTBC和维生素C来减少尿黑酸聚集物。然而，关于NTBC的安全问题至今没有答案，并且酪氨酸和苯丙氨酸的饮食限制依赖于患者的知识以及顺应性，正如上文中提到的，这可能是成问题的。
高胱氨酸尿症(homocystinuria)是归因于特定氨基酸代谢紊乱的状况的另一个例子。具有这种状况的患者常常遵循蛋氨酸限制型饮食。然而，蛋氨酸的饮食限制依赖于患者的知识以及顺应性，正如上文中提到的，这可能是成问题的。
很多状况归因于影响支链氨基酸(“BCAAs”)比如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的代谢的代谢紊乱。亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸是必须从饮食蛋白中获得的必需氨基酸。将BCAAs转化成能量的多步骤代谢通路中某一步的缺陷致使BCAA中间代谢物积累至毒性水平，从而引起疾病。这是一大组疾病，包括，例如，槭糖尿病(maple syrup urinedisease)(“MSUD”)，异戊酸血症，甲基丙二酸血症，以及丙酸血症。这些疾病采用特殊饮食配方治疗，所述的特殊饮食配方中含有低水平的具有代谢缺陷的BCAA。然而，正如上文中讨论的，通过饮食限制一种特定氨基酸或一组特定氨基酸来成功的控制上述疾病和状况依赖于患者的知识以及顺应性，这可能是成问题的。
纵观上文，用于治疗归因于特定氨基酸代谢紊乱的状况(比如苯丙酮尿症)的方法和材料是需要的，本发明部分地涉及应对所述的需要。
发明概述本发明涉及治疗患有苯丙酮尿症和/或苯丙氨酸血症(phenylalanemia)的受试者的方法。该方法包括通过肠给予受试者LNAA补充剂，其中Leu和Val的重量比大于2∶1。
本发明还涉及治疗患有苯丙酮尿症和/或苯丙氨酸血症的受试者的另一种方法。该方法包括通过肠给予受试者LNAA补充剂，其中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。
本发明还涉及治疗患有苯丙酮尿症和/或苯丙氨酸血症的受试者的另一种方法。该方法包括通过肠给予受试者LNAA补充剂，其包含一种或多种LNAAs并且还包含Lys。
本发明还涉及LNAA补充剂，其包含Leu和Val，并且其中Leu和Val的重量比大于2∶1。
本发明还涉及LNAA补充剂，其包含Leu和iLeu，并且其中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。
本发明还涉及LNAA补充剂，其包含一种或多种LNAAs并且还包含Lys。
本发明还涉及LNAA补充剂，其包含每600mg的LNAA补充剂，大约100mg～大约290mg的Tyr；大约30mg～大约90mg的Trp；大约25mg～大约75mg的Met；大约15mg～大约45mg的iLeu；大约15mg～大约50mg的Threo；大约15mg～大约50mg的Val；大约40mg～大约200mg的Leu；大约15mg～大约45mg的His；以及大约15mg～大约50mg的Arg。
本发明还涉及治疗患有涉及代谢紊乱的状况的受试者的方法，所述的代谢紊乱涉及第一氨基酸X的代谢。所述的方法包括通过肠给予受试者组合物，该组合物(i)基本不含第一氨基酸X以及(ii)该组合物包括第二氨基酸Y，所述的第二氨基酸Y在胃肠道转运体上与氨基酸X竞争。本领域的技术人员可以理解，所述的组合物可以进一步包括(即，除了第二氨基酸Y)其它的组分，比如其它的氨基酸(例如，一种或多种在胃肠道转运体上与氨基酸X竞争的其它氨基酸)。
发明详述如此处用到的，“LNAA补充剂”(“LNAA supplement”)意指包括至少一种或多种大的中性氨基酸，比如，Phe，Leu，Tyr，Trp，Met，iLeu，Val，和Threo，的组合物。LNAA补充剂可以任选地包括其它的组分，比如，碱性氨基酸(例如，Arg，His，Lys，等)和/或其它的氨基酸，维生素，矿质，粘合剂，稀释剂，分散剂，和其它的赋形剂。例证地，所述的LNAA补充剂可以包括一种，两种，三种，四种，五种，六种或者多于六种的大的中性氨基酸。所述的LNAA补充剂可以基本不含一种或多种指定的氨基酸，例如，这种情形，其中LNAA补充剂中基本不含氨基酸Z。如上下文中用到的，当LNAA补充剂中氨基酸Z的存在量(以重量计)小于该LNAA补充剂中存在的所有大的中性氨基酸的总重量的10％(例如，小于大约9％，小于大约8％，小于大约7％，小于大约6％，小于大约5％，小于大约4％，小于大约3％，小于大约2％，和/或小于大约1％)，则认为该LNAA补充剂中基本不含氨基酸Z。
“治疗”，如此处用到的，意指状况的直接或间接原因(cause)的治疗；意指状况的症状的治疗；或者意指上述两者。
“受试者(subject)”，如此处用到的，意指任意动物，比如任意哺乳动物，例如，小鼠大鼠，猫，兔子，狗，猪，马，牛，和灵长类动物，如人类。例证地，“受试者”，如此处用到的，意指包括人类婴儿，人类儿童，人类青少年，人类成年，男性人类，女性人类，其年龄小于大约2岁的人，其年龄为大约2岁～5岁的人，其年龄为大约5岁～大约10岁的人，其年龄为大约10岁～大约18岁的人，其年龄为大约18岁～大约30岁的人，其年龄为大约30岁～大约40岁的人，其年龄为大约40岁～大约50岁的人，其年龄为大约50岁～大约60岁的人，其年龄大于大约60岁的人，患有苯丙酮尿症的人，不患苯丙酮尿症的人，患有苯丙氨酸血症的人，不患苯丙氨酸血症的人，患有酪氨酸血症的人，不患酪氨酸血症的人，患有尿黑酸尿的人，不患尿黑酸尿的人，患有高胱氨酸尿症的人，不患高胱氨酸尿症的人，患有槭糖尿病的人，不患槭糖尿病的人，患有异戊酸血症的人，不患异戊酸血症的人，患有甲基丙二酸血症的人，不患甲基丙二酸血症的人，患有丙酸血症的人，和/或不患甲基丙二酸血症的人。
如此处用到的，物质的“肠给药”(enteral administration)意指将该物质递送至胃肠(“GI”)道的一部分或多个部分(比如胃，小肠，大肠)中的任意给药。例如，可以口服，例如，通过吞服药片，胶囊或者其它固体剂型，或者通过吞服液体溶液或悬液实现肠给药。额外地或备选地，可以通过进食管(feeding tube)，管饲法(gavage)，或者其它肠给药的普通方法来实现肠给药。
本发明的一方面涉及治疗患有苯丙酮尿症和/或phenylalnemia的受试者的方法。该方法包括通过肠给予所述的受试者LNAA补充剂，所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1，比如大于约2.2∶1，大于约2.5∶1，大于约2.8∶1，大于约3∶1，大于约3.2∶1，大于约3.5∶1，大于约3.8∶1，大于约4∶1，大于约4.2∶1，大于约4.5∶1，大于约4.8∶1，大于约5∶1，大于约5.2∶1，大于约5.5∶1，大于约5.8∶1，大于约6∶1，和/或大于约6.2∶1。该LNAA补充剂可以基本不含苯丙氨酸。该LNAA补充剂还可以包括Arg但不含His或Lys；它还可以包括His但不含Arg或Lys；它还可以包括Lys但不含His或Arg；它还可以包括Arg和Lys但不含His；它还可以包括Arg和His但不含Lys；它还可以包括His和Lys但不含Arg；或者它还可以包括His，Arg，和Lys。
本发明的另一方面涉及治疗患有苯丙酮尿症和/或phenylalnemia的受试者的方法。该方法包括通过肠给予所述的受试者LNAA补充剂，所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于3∶1，比如大于约3.2∶1，大于约3.5∶1，大于约3.8∶1，大于约4∶1，大于约4.2∶1，大于约4.5∶1，大于约4.8∶1，大于约5∶1，大于约5.2∶1，大于约5.5∶1，大于约5.8∶1，大于约6∶1，和/或大于约6.2∶1。所述的LNAA补充剂可以是在该LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1，例如如下情形，其中Leu和Val的重量比大于约2.2∶1，大于约2.5∶1，大于约2.8∶1，大于约3∶1，大于约3.2∶1，大于约3.5∶1，大于约3.8∶1，大于约4∶1，大于约4.2∶1，大于约4.5∶1，大于约4.8∶1，大于约5∶1，大于约5.2∶1，大于约5.5∶1，大于约5.8∶1，大于约6∶1，和/或大于约6.2∶1。该LNAA补充剂可以基本不含苯丙氨酸。该LNAA补充剂还可以包括Arg但不含His或Lys；它还可以包括His但不含Arg或Lys；它还可以包括Lys但不含His或Arg；它还可以包括Arg和Lys但不含His；它还可以包括Arg和His但不含Lys；它还可以包括His和Lys但不含Arg；或者它还可以包括His，Arg，和Lys。
本发明的另一方面涉及治疗患有苯丙酮尿症和/或phenylalnemia的受试者的方法。所述的方法包括通过肠给予受试者LNAA补充剂，其包括一种或多种LNAAs并且还包括Lys。
例证地，本发明此方面的LNAA补充剂可以包括Leu和Lys；或者该LNAA补充剂可以包括Leu和iLeu以及Lys，比如其中该LNAA补充剂包括Leu和iLeu以及Lys并且其中该LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于约0.5∶1，大于约1∶1，大于1∶1，大于约1.5∶1，大于约2∶1，大于约2∶1，大于约2.5∶1，大于约3∶1，大于3∶1，大于约3.2∶1，大于约3.5∶1，大于约3.8∶1，大于约4∶1，大于约4.2∶1，大于约4.5∶1，大于约4.8∶1，大于约5∶1，大于约5.2∶1，大于约5.5∶1，大于约5.8∶1，大于约6∶1，和/或大于约6.2∶1。
如进一步的阐释，本发明此方面的LNAA补充剂可以包括Leu和Lys；或者该LNAA补充剂可以包括Leu和Val以及Lys，比如该LNAA补充剂包括Leu和Val以及Lys并且其中该LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于约0.5∶1，大于约1∶1，大于1∶1，大于约1.5∶1，大于约2∶1，大于约2∶1，大于约2.5∶1，大于约3∶1，大于3∶1，大于约3.2∶1，大于约3.5∶1，大于约3.8∶1，大于约4∶1，大于约4.2∶1，大于约4.5∶1，大于约4.8∶1，大于约5∶1，大于约5.2∶1，大于约5.5∶1，大于约5.8∶1，大于约6∶1，和/或大于约6.2∶1。
仍如进一步的阐释，本发明此方面的LNAA补充剂可以是该LNAA补充剂包括Leu；其中该LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于约0.5∶1；并且其中该LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于约0.5∶1。例如，本发明此方面的LNAA补充剂可以是该LNAA补充剂包括Leu；其中该LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于3∶1；并且其中该LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于约0.5∶1。又例如，本发明此方面的LNAA补充剂可以是该LNAA补充剂包括Leu；其中该LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于约0.5∶1；并且其中该LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1。又例如，本发明此方面的LNAA补充剂可以是该LNAA补充剂包括Leu；其中该LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于3∶1；并且其中该LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1。
本领域的技术人员可以理解，本发明此方面的方法(即，通过肠给予受试者LNAA补充剂，该LNAA补充剂包括一种或多种LNAAs并且还包括Lys)可以采用基本不含苯丙氨酸的LNAA补充剂来完成。额外地或备选地，所述的LNAA补充剂还可以包括Arg和/或His或者所述的LNAA补充剂可以基本不含Arg和/或His。
在本发明此方面的一个特定实施方案中，所述的LNAA补充剂包括，每500mg的LNAA补充剂大约100mg～大约290mg的Tyr；大约25mg～大约75mg的Trp；大约15mg～大约50mg的Met；大约15mg～大约55mg的iLeu；大约15mg～大约50mg的Threo；大约15mg～大约55mg的Val；大约15mg～大约200mg的Leu；大约10mg～大约30mg的His；以及大约5mg～大约200mg的Lys。
本领域的技术人员可以理解，此LNAA补充剂中存在的每一种氨基酸的量可以在指定的范围内变化。因此，例如，所述的LNAA补充剂可以包括，每500mg的LNAA补充剂，大约10mg～大约30mg的Lys。此外，本领域的技术人员还可以理解，该LNAA补充剂可以任选地包括一种或多种上文中未提到的其它氨基酸，或者所述的LNAA补充剂可以基本不含一种或多种上文中未提到的其它氨基酸。因此，例如，此LNAA补充剂可以任选地含有Arg，或者它可以基本不含精氨酸；和/或它可以基本不含苯丙氨酸。
本发明的另一方面涉及治疗患有苯丙酮尿症和/或phenylalnemia的受试者的方法。该方法包括通过肠给予所述的受试者LNAA补充剂，该LNAA补充剂包括，每600mg的LNAA补充剂大约100mg～大约290mg的Tyr；大约30mg～大约90mg的Trp；大约25mg～大约75mg的Met；大约15mg～大约45mg的iLeu；大约15mg～大约50mg的Threo；大约15mg～大约50mg的Val；
大约40mg～大约200mg的Leu；大约15mg～大约45mg的His；以及大约15mg～大约50mg的Arg。
本领域的技术人员可以理解，所述LNAA补充剂中存在的每一种氨基酸的量可以在指定的范围内变化。此外，本领域的技术人员还可以理解，本发明此方面的LNAA补充剂可以任选地包括一种或多种上文中未提到的其它氨基酸，或者本发明此方面的LNAA补充剂可以基本不含一种或多种上文中未提到的其它氨基酸。因此，例如，本发明此方面的LNAA补充剂可以任选地包含Lys(例如，每600mg的LNAA补充剂中大约5mg～大约200mg的Lys)，或者它可以基本不含Lys；和/或它可以基本不含苯丙氨酸。
上文中讨论的本发明不同方面的方法可以通过任意合适的形式将LNAA补充剂肠给药于受试者。可以理解，根据本发明施用的LNAA补充剂的实际优选量将会根据该LNAA补充剂中存在的特定的大的中性氨基酸，该LNAA补充剂中存在的其它组分的性质，以及肠给药的形式而变化。本领域的技术人员可以考虑可能改变LNAA补充剂的作用的许多因素(例如，体重，性别，饮食，给药时间，给药途径，排泄速度，受试者的状况，药物组合，以及反应灵敏性以及严重性)。在最大耐受剂量内，可以连续地或者间断地完成给药。如下文实施例中描述的，对于给定的一组状况，本领域的技术人员可以采用常规的剂量给药实验来确定最佳给药速度。简而言之，剂量可以基于血浆苯丙氨酸的水平。例如，剂量基于将LNAA补充剂给药后0，3，和/或6个小时血浆苯丙氨酸的水平。
例证地，基本上在进餐时间，LNAA补充剂可以以每kg受试者体重大约0.1g～大约10g的单一口服剂量给药。如此处所用到的，“基本上在进餐时间”(substantially at mealtime)意指进餐时间前大约4个小时到进餐后大约1个小时的一段时间，比如，从进餐时间前大约4个小时到大约进餐时，从进餐时间前大约3个小时到大约进餐时，从进餐时间前大约2个小时到大约进餐时，从进餐时间前大约1个小时到大约进餐时，和/或从进餐时间前大约0.5小时到大约进餐时。例如，基本上在进餐时间，LNAA补充剂可以以每kg受试者体重大约0.2g～大约5g，比如每kg受试者体重大约0.3g～大约3g，每kg受试者体重大约0.4g～大约2g，每kg受试者体重大约0.5g～大约1g的单一口服剂量给药。或者，例如，LNAA补充剂可以遍及全天地间断地以多次口服剂量给药(例如，每2-6个小时给药)。任选地，可以按配方制造LNAA补充剂以便在一段时间内提供持续释放的LNAAs。
上文中讨论的本发明不同方面的方法可以包括更多的步骤。例证地，本发明所述的方法还可以包括限制受试者饮食摄入的苯丙氨酸。对于本发明的目的，如果受试者的饮食(i)全部或部分的根据苯丙氨酸的含量选定，或者(ii)受试者饮食含有的每日全部摄入的苯丙氨酸显著少于(例如，少于超过50％)正常人群每日全部摄入的苯丙氨酸，则可认为受试者饮食摄入的苯丙氨酸被限制。或者，本发明所述的方法还可以包括不限制受试者饮食摄入的苯丙氨酸。对于本发明的目的，如果受试者饮食含有的每日全部摄入的苯丙氨酸与正常人群每日全部摄入的苯丙氨酸基本相同(例如，少于正负50％)，则可认为是不限制受试者饮食摄入苯丙氨酸。
本发明其它方面的内容涉及前述的LNAA补充剂。
例证地，本发明涉及包括Leu和Val的LNAA补充剂，其中Leu和Val的重量比大于2∶1。
另一方面，本发明涉及包括Leu和iLeu的LNAA补充剂，其中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。
另一方面，本发明涉及LNAA补充剂，该LNAA补充剂包括一种或多种LNAAs，并且还包括Lys。
另一方面，本发明涉及LNAA补充剂，其中每600mg的LNAA补充剂包括，大约100mg～大约290mg的Tyr；大约30mg～大约90mg的Trp；大约25mg～大约75mg的Met；大约15mg～大约45mg的iLeu；大约15mg～大约50mg的Threo；大约15mg～大约50mg的Val；大约40mg～大约200mg的Leu；大约15mg～大约45mg的His；以及大约15mg～大约50mg的Arg。
本发明的LNAA补充剂的实例包括结合本发明的方法所述的那些。这些LNAA补充剂可以采用天然来源的氨基酸来制备，或者可以通过本领域技术人员所熟知的方法以合成方式制备所述的氨基酸。它们可以是任意适合肠给药的合适剂型，比如上文中讨论的那些，并且它们除了大的中性氨基酸和其它氨基酸之外，还可以含有维生素，矿质，赋形剂，等等。例如，用于口服给药的合适剂型包括药片，可分散的粉末，颗粒，胶囊，悬液，糖浆以及酏剂。药片的惰性稀释剂和载体包括，例如，碳酸钙，碳酸钠，乳糖以及滑石粉。药片还可以含有成粒剂和崩解剂，比如淀粉和褐藻酸；粘合剂，比如淀粉，明胶以及阿拉伯树胶；以及润滑剂，比如，硬脂酸镁，硬脂酸，和滑石粉。药片可以不包衣或者可以用已知的技术包衣以便延迟崩解和吸收。可以用于胶囊中的惰性稀释剂和载体包括，例如，碳酸钙，磷酸钙，以及高岭土。可以任选地按配方制造前述的胶囊或药片以便在一段时间内提供持续释放的LNAAs。悬液，糖浆，和酏剂可以包含常规的赋形剂，例如，甲基纤维素，黄芪胶，藻酸钠；湿润剂，例如，卵磷脂和硬脂酸聚氧化乙烯酯；以及防腐剂，比如对羟基苯甲酸乙酯。
本发明其它方面内容涉及治疗患有涉及代谢紊乱的状况的受试者的方法，所述的代谢紊乱涉及第一氨基酸X的代谢。所述的方法包括肠给予受试者基本上不含所述第一氨基酸X的组合物，并且该组合物包括在胃肠道转运体比如Caco-2细胞转运体上与氨基酸X竞争的第二氨基酸Y。如此文中用到的，当组合物中氨基酸X的量(以重量计)少于该组合物中所有氨基酸总重量的10％(例如，少于大约9％，少于大约8％，少于大约7％，少于大约6％，少于大约5％，少于大约4％，少于大约3％，少于大约2％，少于大约1％)的话，则可认为该组合物基本上不含第一氨基酸X。
本领域的技术人员可以理解，本发明此方面用到的组合物可以还包括(即，除了第二氨基酸Y)其它的组分，比如其它的氨基酸(例如，一种或多种在Caco-2细胞转运体或者其它胃肠道转运体上与氨基酸X竞争的其它的氨基酸)。此外，本领域的技术人员可以理解，本发明此方面所述的方法还可以包括额外的步骤，比如施用第二组合物，所述的第二组合物包括，例如，一种或多种在Caco-2细胞转运体或另一种胃肠道转运体上与氨基酸X竞争的其它的氨基酸(例如，除了第二氨基酸Y)。
在本发明此方面的一个实施方案中，所述的状况是苯丙酮尿症和/或苯丙氨酸血症，所述的第一氨基酸X是苯丙氨酸，所述的组合物是上文中描述的LNAA补充剂中的一种。
在本发明此方面的另一个实施方案中，所述的状况不是苯丙酮尿症和/或苯丙氨酸血症。
在本发明此方面所述的另一个实施方案中，所述的状况是酪氨酸血症；所述的第一氨基酸X是酪氨酸；所述的第二氨基酸Y选自Phe，Leu，Trp，Lys，His及其组合。
在本发明此方面的另一个实施方案中，所述的状况是酪氨酸血症；所述的第一氨基酸X是酪氨酸；所述的第二氨基酸Y选自Leu，Trp，Lys，His及其组合。
在本发明此方面的另一个实施方案中，所述的状况是尿黑酸尿；所述的第一氨基酸X选自苯丙氨酸，酪氨酸及其组合；所述的第二氨基酸Y选自Leu，Trp，Lys，His及其组合。
在本发明此方面的另一个实施方案中，所述的状况是高胱氨酸尿症；所述的第一氨基酸X是蛋氨酸；所述的第二氨基酸Y是在胃肠道转运体上与蛋氨酸竞争的氨基酸。
在本发明此方面的其它实施方案中，所述的状况是影响支链氨基酸代谢的紊乱，所述的支链氨基酸选自亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸及其组合；所述第一氨基酸X选自亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸及其组合；所述的第二氨基酸Y是在胃肠道转运体上与第一氨基酸X竞争的氨基酸；这样的状况包括，例如，槭糖尿病，异戊酸血症，甲基丙二酸血症，以及丙酸血症。
本发明此方面的方法可以通过任意合适的肠给药形式将该组合物给予受试者。可以理解，用于根据本发明施用的组合物的实际优选量根据该组合物中存在的特定的氨基酸，该组合物中其它组分的性质以及肠给药的形式而变化。本领域的技术人员可以考虑可能改变该组合物的作用的许多因素(例如，体重，性别，饮食，给药时间，给药途径，排泄速度，受试者的状况，药物组合，以及反应灵敏性以及严重性)。在最大耐受剂量内，可以连续地或者间断地完成给药。如下文实施例中描述的，对于给定的一组状况，本领域的技术人员可以采用常规的剂量给药实验来确定最佳给药速度。简而言之，剂量可以基于第一氨基酸X的血浆水平。例如，剂量可以基于将组合物给药后0，3，和/或6个小时第一氨基酸X的血浆水平。
例证地，基本上在进餐时间，组合物可以以每kg受试者体重大约0.1g～大约10g的单一口服剂量给药。例如，基本上在进餐时间，组合物可以以每kg受试者体重大约0.2g～大约5g，比如每kg受试者体重大约0.3g～大约3g，每kg受试者体重大约0.4g～大约2g，每kg受试者体重大约0.5g～大约1g的单一口服剂量(in a single oral dose)给药。或者，例如，组合物可以遍及全天地间断地以多次口服剂量给药(例如，每2-6个小时给药)。
本发明此方面的方法可以包括额外的步骤(即，除了肠给药该组合物)。例证地，本发明的方法还可以包括限制受试者饮食摄入第一氨基酸X。对于本发明的目的，如果受试者的饮食(i)全部或部分地基于特定食物中第一氨基酸X的量选定或者(ii)如果受试者饮食含有的每日全部摄入的第一氨基酸X显著少于(例如，少于超过50％)正常人群每日全部摄入的第一氨基酸X，则可认为受试者饮食摄入的第一氨基酸X被限制。或者，本发明所述的方法还可以包括不限制受试者饮食摄入第一氨基酸X。对于本发明的目的，如果受试者饮食含有的每日全部摄入的第一氨基酸X与正常人群每日全部摄入的第一氨基酸X基本相同(例如，少于正负50％)，则可认为受试者饮食摄入第一氨基酸X没有被限制。
用于本发明此方面实施中的组合物可以采用天然来源的氨基酸来制备，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法以合成方式制备所述的氨基酸。所述的组合物可以是任意适合肠给药的合适剂型，比如上文中讨论的那些，并且它们除了氨基酸Y之外，还可以含有其它的氨基酸，维生素，矿质，赋形剂，等等。例如，用于口服给药的合适的剂型包括药片，可分散的粉末，颗粒，胶囊，悬液，糖浆以及酏剂。药片的惰性稀释剂和载体包括，例如，碳酸钙，碳酸钠，乳糖以及滑石粉。药片还可以含有成粒剂和崩解剂，比如，淀粉和褐藻酸；粘合剂，比如淀粉，明胶以及阿拉伯树胶；以及润滑剂，比如，硬脂酸镁，硬脂酸，和滑石粉。药片可以不包衣或者可以用已知的技术包衣以便延迟崩解和吸收。可以用于胶囊中的惰性稀释剂和载体包括，比如，碳酸钙，磷酸钙，和高岭土。悬液，糖浆，和酏剂可以包含常规的赋形剂，例如，甲基纤维素，黄芪胶，藻酸钠；湿润剂，例如，卵磷脂和硬脂酸聚氧化乙烯酯；以及防腐剂，比如对羟基苯甲酸乙酯。
采用下面的实施例进一步阐明本发明。在接下来的一些实施例中，申请人讨论目前认为是本发明藉以操作的机制。所述的讨论仅仅是讨论的目的，并不意味着以任何方式来限制本发明的范围。
实施例实施例1--假设大脑中氨基酸的可得性(availability)可以通过(i)氨基酸的血浆供应以及(ii)血浆供应的氨基酸对于BBB中性氨基酸转运体载体蛋白上的共同(common)氨基酸结合位点的竞争来确定。已经假定，在生理条件下，共同载体结合位点处中性氨基酸的竞争对于中枢神经系统来说是唯一的(Pardridge，在此处引入作为参考)，并且上述竞争是BBB转运与影响大脑的临床紊乱(例如，PKU)相关性的基础。然而之前PKU相关的研究集中在非-Phe LNAAs通过血脑屏障的竞争转运以抑制Phe进入脑内，上述研究忽略了LNAAs从胃肠道进入血液中的转运，其可能是血浆氨基酸供应的主要决定性因素。
BBB中已经确定有9种独立的转运系统(Oldendorf，“Measurementof Brain uptake of Radiolabelled Substances Using a Tritiated WaterInternal Standard，”Brain Res.，24(2)372-376(1970)，此处引入作为参考)。给定底物通过BBB的转运以其亲和常数Km为特征。低Km值对应于对载体蛋白结合位点的更高的亲和性。每种BBB转运系统调节一组底物穿过毛细管的流动。例如，一种转运系统调节LNAAs的转运，另一种转运系统调节己糖的转运，等等。
BBB转运系统中的三种调节共同氨基酸(common amino acids)的转运，对于LNAAs，碱性氨基酸和酸性氨基酸具有不同的载体蛋白。如下表1示出了三类共同氨基酸的米氏常数，Km的值(Pardridge，此处引入作为参考)表1
关于BBB转运系统，尽管已经获得了许多定量信息，但是关于载体蛋白的调节的信息却相对比较少。转运体活性的发育或病理诱导或抑制预期将大大地影响大脑代谢通路，其被前体可得性(availability)限制。
已经通过实验确定了BBB上中性氨基酸的绝对和表观Km值(Pardridge，此处引入作为参考)。绝对Km值是指没有其它中性氨基酸竞争LNAA载体蛋白上的结合位点时的Km值。“表观Km”指的是有其它LNAAs竞争LNAA载体蛋白上的结合位点时的Km值。如下面等式1示出的，给定氨基酸的表观Km值(“Km(app)”)通过绝对Km值以及每种LNAA血浆水平除以其Km值的比值的和来计算。
Km(app)＝Km(1+∑[aa]/Km) (等式1)如下表2示出了BBB中LNAA转运系统的实验Km(app)值(Pardridge，此处引入作为参考)。
表2
等式1预测，如果LNAA的血浆水平远小于其Km值，则该氨基酸不会有效竞争载体蛋白的结合位点。LNAAs对于除了大脑外其它器官中载体蛋白的结合Km值为5-10mM(见表3)，该Km值是LNAAs生理血浆浓度的50-100倍。等式1预测，体内正常生理条件下，除了大脑外其它组织中的LNAAs不存在显著的竞争作用。然而，体外外周组织中血浆氨基酸浓度为5-50M时，表现出了竞争作用。通过这些观察，申请人假设高水平的非-Phe氨基酸补充剂可能在胃肠道转运体上与Phe竞争。
如下表3示出了肠上皮中转运的实验Km值(Pardridge，此处引入作为参考)。
表3
因为LNAAs与几种临床紊乱相关，并且因为LNAAs通过BBB的LNAA转运体进入脑中，那么这些氨基酸的大脑清除经受前述的竞争作用。因为Phe对于LNAA转运体有相对高的亲和力(表1)，并且因为在苯丙酮尿症中Phe的血浆水平显著地升高，PKU导致由Phe引起的BBB载体蛋白结合位点的饱和，因此，导致大脑中Phe水平的过高以及大脑中其它LNAAs水平的下降(Pardridge，“Blood-BrainBarrier Carrier-Mediated Transport and Brain Metabolism of AminoAcids，”Neurochem.Res.，23635-644(1998)，此处引入作为参考)从而假设非-Phe LNAA补充剂可以在BBB转运系统中与Phe有效竞争，减少转运进入大脑中的Phe以及增多其它LNAAs的转运，从而缓和PKU的症状(Andersen et al.，“Lowering Brain Phe Levels byGiving Other LNAAs，”Arch.Neurol.，33(10)684-686(1976) andKaufman，“PhenylketonuriaBiochemical Mechanisms，”pp.1-132 inAgranoff et al.，eds，Advances in Neurochemistry，New YorkPlenumPress(1977)，此处引入作为参考)。为了减少Phe流入大脑中，将包含缬氨酸，异亮氨酸和亮氨酸的支链中性氨基酸的补充剂施用于年老的PKU患者中(Berry，此处引入作为参考)，其报告了行为缺陷中的显著改善。Kaufman提议，将神经递质前体，酪氨酸和色氨酸增加至Berry的补充剂中，应该产生进一步的改进(Kaufman，此处引入作为参考)。
上述假设通过定量NMR在Phe口服胁迫(oral challenge)(0.1g/kg)期间测量PKU患者中Phe的大脑水平来实验检验，其中采用与不采用0.15g/kg的非-Phe LNAAs的补充(Pietz et al，“LargeNeutral Amino Acids Block Phenylalanine Transport into Brain Tissuein Patients with Phenylketonuria，”J.Clin.Invest.，103(8)1169-1178(1999)(“Pietz”)，此处引入作为参考)。所述的LNAA补充剂包含缬氨酸，蛋氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，酪氨酸，组氨酸以及色氨酸。Phe的基线血浆水平为1mM，Phe的大脑水平为0.25mM。不采用LNAA补充剂时，Pietz(此处引入作为参考)观察到在Phe胁迫后大脑Phe增加至0.4mM，并伴随着EEG上的大脑活性的被扰乱。然而，当同时摄入LNAA补充剂时，大脑中Phe的流入完全被阻滞，并且EEG活性不减缓。这些研究引导Nilab发展Prekunil，所述的Prekunil是治疗PKU的商业LNAA补充剂。
实施例2--LNAA补充剂制剂如上文中指出的，本发明人假设LNAA饮食补充剂可以作为PKU治疗使用，所述的LNAA饮食补充剂设计成既可以竞争和抑制Phe从胃肠道到血液中的转运又可以竞争和抑制Phe从血液中通过BBB到大脑中的转运。更具体地说，假设每餐口服给药LNAA补充剂应当抑制Phe从胃肠道到血液中的转运，从而BBB转运系统不会被PKU患者血液中通常存在的高水平的Phe所淹没(overwhelmed)。
如等式1示出的，每一个氨基酸的术语[(aa)/Km]代表该氨基酸在载体蛋白结合位点处与Phe竞争的能力。如表1中看到的，Leu，Tyr，Trp，和Met是应该在BBB载体蛋白上与Phe有效竞争。
尽管关于表征LNAAs与胃肠道载体蛋白结合位点亲和力的工作很少，人体肠上皮细胞中Phe转运的LNAA抑制的体外测量(Hidalgo etal.，“Transport of a Large Neutral Amino Acid(Phenylalanine)in aHuman Intestinal Epithelial Cell LineCaco-2.，”Biochim.Biophys.Acta，102825-30(1990)(Hidalgo”)，此处引入作为参考)显示Leu为强抑制剂并且，有趣地，LNAAs和碱性氨基酸似乎共享肠细胞中的载体蛋白结合位点，Lys显示出对于Phe转运的强的抑制作用。表4列出了在Caco-2细胞中测定所述的氨基酸对于Phe转运的抑制作用的实验结果，其中将含有10μM Phe的缓冲液在浓度为1mM的每种氨基酸的存在下施加于单层，并且求出Phe通过单层的转运与没有竞争氨基酸时Phe通过单层的转运的比值。
表4
注意，通过Hidalgo(此处引入作为参考)测定的肠细胞转运系统中Phe的Km值为0.56mM，与Pardridge(此处引入作为参考)报道的1mM接近。还注意，肠上皮中不同LNAAs的Km值的变化大于BBB中的(表3)。例如，肠上皮中Phe/Leu/Met的Km比值为1/2/5，然而，BBB中其比值为1/1.25/1.58。
表5示出的，目前应用于PKU治疗中的LNAA补充剂为Prekunil，其组分基于人奶的氨基酸的组成。基于Caco-2细胞中Phe转运抑制的观察(Hidalgo，此处引入作为参考)，本发明的发明者设计了可供选择的补充剂(作为SuppM1和SuppM2也在表5中展示出来)，其中Leu和Lys的Prekunil水平显著提高。Leu的增加相信进一步抑制Phe从胃肠道到血液中以及从血液到大脑中的转运。Lys的增加相信进一步抑制Phe从胃肠道到血液中的转运。
表5
因为等式1中的术语[每种aa的∑(aa)/Km]表示在给定的转运系统上补充剂中每种氨基酸与Phe竞争的程度，并且因为在BBB转运系统中Phe的Km已被测定，在表5中每种氨基酸补充剂的存在下Phe的表观Km品质因数(figure of merit)可以通过将补充剂中每种氨基酸的毫摩尔(mmoles)数与其Km的比值求和来表示。该“品质因数”(此处也称为“FOM”)是补充剂对Phe从血浆到大脑转运的抑制程度的一级近似并且显示本发明的补充剂将比Prekunil更能有效抑制Phe从血浆到大脑的转运，SuppM1高28％，SuppM2高9％。然而，应当指出，SuppM2补充剂是设计成用来优化胃肠道转运体上与Phe的竞争，在BBB转运体上与Phe竞争的FOM-Km(app)仅有少许改进。
并不知道所有非-Phe LNAAs在胃肠道转运系统上的Km值(表3)，并且，因此，不能计算本发明所述补充剂的类似竞争指数。然而，在目前的假设下，表4中列出的Hidalgo的Caco-2数据(此处引入作为参考)，确实暗示Leu和Lys应该有效抑制Phe从胃肠道转运至血液中。因此，增加补充剂，例如额外添加亮氨酸和赖氨酸的Prekunil(如SuppM2补充剂中)应该提高与Phe在胃肠道转运体上的竞争，减少血浆Phe对BBB的供应。
实施例3--Prekunil，SuppM1，SuppM2对小鼠血浆Phe水平的影响对患有PKU的小鼠(具有典型PKU特性的基因型ENU 2/2)以单一口服剂量0.5g/Kg施用补充剂SuppM1和SuppM2，并且监控服药后0，3，6，以及24小时的血浆苯丙氨酸水平。应当指出，0.5g/Kg是相对较低的补充剂剂量，因为通常施用1g/Kg的Prekuni.。已知通常情况下，LNAA补充剂在摄取后抑制苯丙氨酸的血浆水平几个小时，然后作用逐渐减小，这可能需要每餐服药。因此，6小时苯丙氨酸值作为对苯丙氨酸积累的抑制程度的指示。
下表6示出了不服用任何补充剂的一只小鼠(P448)，服用商业补充剂Prekunil的一只小鼠(P455)，服用增加35mg Leu的Prekunil的一只小鼠(P430)，服用增加100mg Leu的Prekunil(即，SuppM1)的两只小鼠(P456和P259)，服用补充剂SuppM2的两只小鼠(P433和P482)的数据。更具体地说，表6示出了小鼠施用LNAA补充剂后(单一剂量0.5g/Kg)0，3，6和24小时血浆Phe水平(mg/dl)。
表6
将Prekunil补充剂增加100mg的Leu(SuppM1)，所述的Leu是应该在肠上皮和BBB的载体转运蛋白结合位点处与Phe有效竞争的氨基酸，从而实现对Phe血浆水平的显著抑制。尽管Prekunil自身实现20％的Phe减少，两只测量小鼠服药后6小时SuppM1补充剂均实现30％的Phe抑制。将补充剂中增加靶向胃肠道转运体的亮氨酸和赖氨酸(如SuppM2中)，在服药后6小时两只测量小鼠中均实现70％的血浆Phe降低。SuppM2补充剂对Phe极好的抑制显示其在胃肠道转运体上比其它补充剂能更有效与Phe竞争的能力，同时保持在BBB转运体上相似的竞争能力。
施用SuppM2的小鼠的血浆酪氨酸分析表明，24小时实验中，对于小鼠P433和P482，稳定的酪氨酸水平分别为0.58-0.50mg/dl和0.44-0.40mg/dl。
可以理解，SuppM1和SuppM2可能不代表治疗PKU的最佳LNAA增补组合物。例如，可以改变LNAA补充剂以便维持神经递质前体氨基酸(比如酪氨酸和色氨酸)所需的大脑水平，同时改进LNAA补充剂与Phe在胃肠道转运体中的竞争并且维持其与Phe在BBB转运体中的竞争。
实施例4--其它LNAA补充剂制剂额外补充剂制剂，称之为SuppM3列于表7中。该补充剂制剂进一步解释了本发明的组合物和方法。
表7
尽管此处已经详细描写和描述了优选实施方案，在不偏离本发明主旨的前提下，可以进行多种改进，添加，取代等等，这对于相关领域的技术人员来说是显然的，因此这些被认为是在接下来的权利要求书中所定义的本发明的范围内。
权利要求
1.一种治疗患有苯丙酮尿症和/或苯丙氨酸血症的受试者的方法，所述的方法包括通过肠给予所述的受试者LNAA补充剂，该LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1。
2.根据权利要求1的方法，其中所述的LNAA补充剂基本不含苯丙氨酸。
3.一种治疗患有苯丙酮尿症和/或苯丙氨酸血症的受试者的方法，所述的方法包括通过肠给予所述的受试者LNAA补充剂，该LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。
4.根据权利要求3的方法，其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1。
5.根据权利要求4的方法，其中所述的LNAA补充剂基本不含苯丙氨酸。
6.一种治疗患有苯丙酮尿症和/或苯丙氨酸血症的受试者的方法，所述的方法包括通过肠给予所述的受试者LNAA补充剂，该LNAA补充剂包含一种或多种LNAAs，并且该LNAA补充剂还包含Lys。
7.根据权利要求6的方法，其中所述的LNAA补充剂包含Leu。
8.根据权利要求6的方法，其中所述的LNAA补充剂包含Leu，并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于大约0.5∶1。
9.根据权利要求6的方法，其中所述的LNAA补充剂包含Leu，并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。
10.根据权利要求6的方法，其中所述的LNAA补充剂包含Leu，并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于大约0.5∶1。
11.根据权利要求6的方法，其中所述的LNAA补充剂包含Leu，并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1。
12.根据权利要求6的方法，其中所述的LNAA补充剂包含Leu；其中所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于大约0.5∶1；并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于大约0.5∶1。
13.根据权利要求12的方法，其中所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。
14.根据权利要求12的方法，其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1。
15.根据权利要求6的方法，其中所述的LNAA补充剂包含Leu；其中所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于3∶1；并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1。
16.根据权利要求6的方法，其中所述的LNAA补充剂中基本不含苯丙氨酸。
17.一种包含Leu和Val的LNAA补充剂，其中Leu和Val的重量比大于2∶1。
18.根据权利要求17的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂中基本不含苯丙氨酸。
19.一种包含Leu和iLeu的LNAA补充剂，其中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。
20.根据权利要求19的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1。
21.根据权利要求20的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂中基本不含苯丙氨酸。
22.一种包含一种或多种LNAAs并且还包含Lys的LNAA补充剂。
23.根据权利要求22的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂包含Leu。
24.根据权利要求22的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂包含Leu，并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于大约0.5∶1。
25.根据权利要求22的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂包含Leu，并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。
26.根据权利要求22的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂包含Leu，并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于大约0.5∶1。
27.根据权利要求22的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂包含Leu，并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1。
28.根据权利要求22的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂包含Leu；其中所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于大约0.5∶1；并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于大约0.5∶1。
29.根据权利要求28的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。
30.根据权利要求28的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1。
31.根据权利要求22的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂包含Leu；其中所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于3∶1；并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1。
32.根据权利要求22的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂中基本不含苯丙氨酸。
33.根据权利要求22的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂包含，每500mg的LNAA补充剂大约100mg～大约290mg的Tyr；大约25mg～大约75mg的Trp；大约15mg～大约50mg的Met；大约15mg～大约55mg的iLeu；大约15mg～大约50mg的Threo；大约15mg～大约55mg的Val；大约15mg～大约200mg的Leu；大约10mg～大约30mg的His；和大约5mg～大约200mg的Lys。
34.根据权利要求33的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂包含，每500mg的LNAA补充剂，大约10mg～大约30mg的Lys。
35.根据权利要求33的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂中基本不含精氨酸。
36.根据权利要求33的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂中基本不含苯丙氨酸。
37.一种LNAA补充剂，其包含，每600mg的LNAA补充剂大约100mg～大约290mg的Tyr；大约30mg～大约90mg的Trp；大约25mg～大约75mg的Met；大约15mg～大约45mg的iLeu；大约15mg～大约50mg的Threo；大约15mg～大约50mg的Val；大约40mg～大约200mg的Leu；大约15mg～大约45mg的His；和大约15mg～大约50mg的Arg。
38.根据权利要求37的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂还包含Lys。
39.根据权利要求37的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂还包含，每600mg的LNAA补充剂，大约5mg～大约200mg的Lys。
40.根据权利要求37的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂基本不含苯丙氨酸。
41.一种治疗患有涉及代谢紊乱的状况的受试者的方法，所述的代谢紊乱涉及第一氨基酸X的代谢，所述的方法包含通过肠给予所述的受试者组合物，所述的组合物基本不含所说的第一氨基酸X并且该组合物包含第二氨基酸Y，该第二氨基酸Y在胃肠道转运体上与氨基酸X竞争。
42.根据权利要求41的方法，其中所述的状况不是苯丙酮尿症和/或苯丙氨酸血症。
43.根据权利要求42的方法，其中所述的胃肠道转运体为Caco-2细胞转运体。
44.根据权利要求41的方法，其中所述的胃肠道转运体为Caco-2细胞转运体。
45.根据权利要求44的方法，其中所述的状况为酪氨酸血症；其中所述的第一氨基酸X为酪氨酸；并且其中所述的第二氨基酸Y选自Phe，Leu，Trp，Lys，His及其组合。
46.根据权利要求44的方法，其中所述的状况为酪氨酸血症；其中所述的第一氨基酸X选自苯丙氨酸，酪氨酸及其组合；并且其中所述的第二氨基酸选自Leu，Trp，Lys，His及其组合。
47.根据权利要求44的方法，其中所述的状况为尿黑酸尿；其中所述的第一氨基酸X选自苯丙氨酸，酪氨酸及其组合；并且其中所述的第二氨基酸Y选自Leu，Trp，Lys，His及其组合。
48.根据权利要求44的方法，其中所述的状况为高胱氨酸尿症；其中所述的第一氨基酸是蛋氨酸；并且其中所述的第二氨基酸Y是在胃肠道转运体上与蛋氨酸竞争的氨基酸。
49.根据权利要求44的方法，其中所述的状况为影响支链氨基酸代谢的紊乱，所述的支链氨基酸选自亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸及其组合；其中所述的第一氨基酸X选自亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸及其组合；并且其中所述的第二氨基酸Y是在胃肠道转运体上与第一氨基酸X竞争的氨基酸。
50.根据权利要求49的方法，其中所述的状况选自槭糖尿病，异戊酸血症，甲基丙二酸血症，以及丙酸血症。
51.根据权利要求41的方法，其中所述的方法还包含限制所述受试者饮食摄入所述第一氨基酸X。
52.根据权利要求41的方法，其中所述的方法还包含不限制所述受试者饮食摄入所述第一氨基酸X。
53.根据权利要求52的方法，其中所述的肠给药基本上在进餐时间进行。
54.根据权利要求41的方法，其中所述的肠给药基本上在进餐时间进行。
55.根据权利要求41的方法，其中所述的肠给药口服进行。
全文摘要
公开的是治疗患有苯丙酮尿症和/或苯丙氨酸血症的受试者的方法。所述的方法包括，部分地，通过肠给予所述的受试者LNAA补充剂，该LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1；该LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于3∶1；或者该LNAA补充剂包括一种或多种LNAAs并且它还包括Lys。也公开了LNAA补充剂。还公开的是治疗患有涉及代谢紊乱的状况的受试者的方法，所述的代谢紊乱涉及第一氨基酸X的代谢。所述的方法包括，通过肠给予所述的受试者组合物，该组合物(i)基本不含所述的第一氨基酸X以及(ii)该组合物包括第二氨基酸Y，所述的第二氨基酸Y在胃肠道转运体上与氨基酸X竞争。
文档编号A61K31/198GK1856300SQ200480027239
公开日2006年11月1日 申请日期2004年4月19日 优先权日2003年7月28日
发明者鲁本·马塔伦 申请人:普里库实验室股份有限公司