治疗代谢紊乱、特别是糖尿病或与糖尿病相关的疾病或疾患的方法

专利名称：治疗代谢紊乱、特别是糖尿病或与糖尿病相关的疾病或疾患的方法
技术领域：
本发明分别涉及一种同时、分别或依次用于预防疾病、尤其是代谢紊乱且特别是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病和疾患、延缓它们发展或治疗它们的诸如联用制剂或药物组合物这样的联用，它包括nateglinide或瑞格列奈(repaglinide)和至少一种其它的抗糖尿病化合物，该化合物选自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺酰脲类衍生物和二甲双胍组成的组；这类联用在制备用于预防代谢紊乱、延缓它们发展或治疗它们的药物中的用途；这类联合用药物在对哺乳动物进行美容治疗中以便达到用美容有利的减体重的目的的用途；一种预防温血动物疾病、延缓它们发展或治疗它们的方法；一种改善温血动物身体外观的方法；以及一种在该所述组合物中包括nateglinide作为唯一活性剂和药物上可接受载体的药物组合物和这类药物组合物的制备方法。
在治疗糖尿病过程中一般可接受的观点是缓解症状、改善生命质量并预防急性(hyperosmolarcoma和酮酸中毒)和慢性并发症(例如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病和早期动脉粥样硬化)。2型糖尿病的特征在于外周胰岛素抗性增加和胰岛素分泌异常。认为至少有两种胰岛素分泌异常在第一个阶段中，胰岛素水平下降且不足以抵抗升高的循环葡萄糖水平；而在第二个阶段中，胰岛素分泌缺失。已知几种代谢、激素和药理的实质在于刺激胰岛素分泌包括葡萄糖、氨基酸类和胃肠肽类的分泌。在I型IDDM受试者中进行的糖尿病控制和并发症试验(DCCT)已经确认血糖降低与糖尿病微血管并发症发作和发展的减少有关(糖尿病控制和并发症试验研究组；新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)1993，329，977-986)。因此，一种治疗目标集中在使患2型糖尿病的受试者体内的血糖控制最佳化并能够正常化。目前可得到的口服活性剂不能满足某些亚群体患者的治疗要求、有时产生副作用或伴随其它问题。
本发明分别涉及一种同时、分别或依次用于预防疾病、尤其是代谢紊乱且特别是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病和疾患、延缓它们发展或治疗它们的诸如联用制剂或药物组合物这样的联合用药物(combination)，它包括通式(I)的nateglinide 或瑞格列奈和至少一种其它的抗糖尿病化合物且可以包括至少一种药物上可接受的载体或可以不包括它，所述至少一种其它的抗糖尿病化合物选自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺酰脲类衍生物和二甲双胍组成的组；其中在每种情况中所述活性组分以游离形式或药物上可接受的盐的形式存在。优选这类联合用药物是一种联用制剂或药物组合物。
“同时、分别或依次使用的联用制剂或药物组合物分别包括nateglinide或瑞格列奈和至少一种其它的抗糖尿病化合物且可以包括至少一种药物上可接受的载体或可以不包括它，所述至少一种其它的抗糖尿病化合物选自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺酰脲类衍生物和二甲双胍组成的组；其中在每种情况中所述活性组分以游离形式或药物上可接受的盐的形式存在”，该段落的含义特别指的是“联用试剂盒(kit of parts)”，其含义上是可以分别给予或通过使用含有不同量成分的不同的固定组合即同时或在不同的时间点上给予所述成分nateglinide或瑞格列奈和至少一种其它的抗糖尿病化合物，该化合物选自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺酰脲类衍生物和二甲双胍组成的组。例如，则即可同时或按时间顺序间隔给予联用试剂盒中的各部分，即在不同的时间点上和使用相同或不同的时间间隔给予联用试剂盒中的任意部分。优选对时间间隔进行选择以便在联合应用所述各部分对所治疗疾病或疾患的作用大于仅通过使用任意一种所述成分获得的作用。优选至少存在一种有利作用，例如一种nateglinide或瑞格列奈和至少一种选自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺酰脲类衍生物和二甲双胍组成的组的其它抗糖尿病化合物的相互增强作用、特别是一种协同作用，例如超过加合作用、附加的有利作用、减少的副作用、一种以成分nateglinide或瑞格列奈和至少一种选自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺酰脲类衍生物和二甲双胍组成的组的其它抗糖尿病化合物中之一或每一种成分的非有效剂量产生的联合治疗作用且特别是nateglinide或瑞格列奈与至少一种选自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺酰脲类衍生物和二甲双胍组成的组的其它抗糖尿病化合物之间的强力协同作用。
本发明特别涉及一种治疗代谢紊乱、更特别地是治疗糖尿病且特别是2型糖尿病或与糖尿病相关的疾病或疾患的方法，该方法包括根据需要对温血动物给予联合治疗有效量的一种联用制剂的步骤，该联用制剂包括nateglinide和一种抗糖尿病药噻唑烷二酮衍生物，其中各活性组分以游离形式或以药物上可接受的盐的形式存在。
“作为一种用于同时、分别或依次应用的联用制剂或药物组合物分别包括nateglinide和一种抗糖尿病药噻唑烷二酮衍生物且可以包括至少一种药物上可接受的载体或可以不包括它，其中各活性组分以游离形式或以药物上可接受的盐的形式存在”，该段落的含义特别指的是“联用试剂盒”，其含义上是可以分别给予或通过使用含有不同量成分的不同的固定组合在不同的时间点上给予所述成分nateglinide和抗糖尿病药噻唑烷二酮衍生物。优选至少存在一种有利作用，例如一种nateglinide和抗糖尿病药噻唑烷二酮衍生物的相互增强作用、特别是一种协同作用，例如超过加合作用、附加的有利作用、减少的副作用、一种以成分nateglinide抗糖尿病药噻唑烷二酮衍生物中之一或每一种成分的非有效剂量产生的联合治疗作用且特别是nateglinide与抗糖尿病的噻唑烷二酮衍生物之间的强力协同作用。
本申请中所定义的“与糖尿病相关的疾病和疾患”包括但不限于血糖过多、血胰岛素过多、血脂过多、胰岛素抗性、葡萄糖代谢异常、肥胖症、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、糖尿病性神经病、勃起功能障碍、经前期综合征、血管再狭窄和溃疡性结肠炎。此外，“与糖尿病相关的疾病和疾患”包括但不限于冠心病、高血压、心绞痛、心肌梗死、中风、皮肤和结缔组织疾病、足部溃疡、代谢性酸中毒、关节炎、骨质疏松症且特别是葡萄糖耐量异常。
术语“预防”指的是对健康患者预防性给予诸如联用制剂或药物组合物这样的联合用药物以便预防本文所述疾病和疾患的发作。此外，术语“预防”指的是对所治疗的属于该疾病前期的患者、特别是糖尿病前期患者预防性给予这类联合用药物。本文所用的术语“延缓它们发展”指的是对所治疗的属于该疾病前期的患者、特别是糖尿病前期的患者给予诸如一种联用制剂或药物组合物这样的联合用药物，其中已经对患者预先形成的相应疾病进行了诊断。本文所用的术语“治疗方法”包括预防疾病的方法即对健康患者预防性给予诸如一种联用制剂或药物组合物这样的联合用药物的方法以便预防本文所述疾病和疾患的发作。
在本说明书中，应将术语“活性剂”、“活性化合物”或某些情况中的“化合物”理解为相同含义。
除非另有说明，在本说明书中称作“低级”的有机基团和化合物含有不超过7个、优选不超过4个的碳原子。
优选低级亚烷基是亚甲基、亚乙基或亚丙。例如，它可以不被取代或可以被例如羟基取代。
例如，磺酰脲类衍生物是唑磺脲、格列苯脲、醋磺环己脲、chloropropamide、克糖利、甲苯磺丁脲、甲磺氮脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、茚磺环己脲、苯磺丁脲或甲磺环己脲；且优选格列美脲(glimepiride)或格列齐特(gliclazide)。
卤素优选代表氟、氯或溴。
如果不另有说明，低级烷基优选是乙基或最优选甲基。
低级烷氧基优选是甲氧基或乙氧基。
环烷基例如是C3-C8环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
芳基例如是苯基或萘基，它们各自可以被例如低级烷基或卤素或三氟甲基所取代。
在括弧内引用的文献中一般和特别公开了下列各物质Nateglinide(EP 196222、EP 526171、US 5,463,116和US5,488,150)、2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基}-氨基羰基甲基]苯甲酸(瑞格列奈(repaglinide)，US 5216 167-也称作(S)-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]-氨基1-2-氧代乙基}苯甲酸)；5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮(pioglitazone)，EP 0 139256 A1)、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(rosiglitazone，EP 0 306 228 A1)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮(troglitazone)，EP 0 139 421)、(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基)-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮(englitazone)，EP 0 207 605 B1)、5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺(KRP297，JP 10087641-A)、5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(MCC555，EP 0 604 983 B1)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮(darglitazone)，EP 0 332 332)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637，US 4,997 948)和5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基1-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮(ciglitazone)，US 4,287 200)，特别就化合物权利要求和操作实施例的终产品的每种情况而言，将终产品、药物制剂和权利要求的主题引入本申请作为此公开的参考文献。同样包括其中公开的相应立体异构体以及相应晶体修饰物例如溶剂化物和多晶型物。本文所用的术语nateglinide包括晶体修饰物(多晶型物)诸如分别公开在EP0526171 B1或US 5,488,510中的那些物质，将这些文献的发明主题、尤其是权利要求8-10的主题以及相应涉及的B型晶体修饰物的相应的参考引入本申请作为参考。在本发明中优选使用B-或H-型、更优选H-型。
将这些化合物和其它类似化合物或部分中的任意一种或多种或联合用药物在描述治疗疾病的组合物和方法的下文中称作“抗糖尿病药物”。
此外，可以如EP 0 604 983 B1第49页第30-45行所述配制MCC555；按照EP 0 207 605 B1第6页第52行至第7页第6行或与24页上实施例27或28类似的方式配制恩格列酮；且可以按照EP 0 332332 B1第8页第42行至54行所述配制达格列酮和5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)。可以按照US 4,997,948第4栏第32-51行所述给药AY-31637且可以按照EP 0 306 228 A1第9页第32行至40行所述给药rosiglitazone，优选将后者作为其马来酸盐给予。
根据个别患者的需求但需根据临床医师的意图给予所述的单独片剂形式的联合用药物例如药物组合物，能够给予抗糖尿病药物，例如作为以商标为AVANDIATM的形式给予rosiglitazone。例如作为以商标为ReZulinTM、PRELAYTM、ROMOZINTM(在英国)或NOSCALTM(在日本)的形式给予曲格列酮。可以如EP 0 193 256 A1中的实施例2所述给予吡格列酮，优选以其一盐酸盐或作为商标为ACTOSTM的形式给予吡格列酮。例如，可以如US 4,287,200的实施例13中所述配制环格列酮。如果以单独药物组合物的形式给予药物二甲双胍，那么可以作为例如商标为DIABETOSANTM的形式给予。如果以单独药物组合物的形式给予药物二甲双胍的盐酸盐形式，那么可以作为例如商标为DIABETASE500TM、DIABETASE 850TM或GLUCOPHAGE STM的形式给予盐酸二甲双胍。可以服用商标为AZUGLUCONTM或EUGLUCONTM形式的格列苯脲。可以以商标为0RABET的形式给予甲苯磺丁脲、以商标为AMARYLTM的形式给予格列美脲、以商标为DIAMICRONTM的形式给予格列齐特、以商标为GLUBORIDTM的形式给予格列波脲且可以以商标为GLURENORMTM的形式给予格列喹酮。
联用的化合物可以以药物上可接受的形式存在。例如，如果这些化合物至少带有一个碱性中心，那么它们可以形成酸加成的盐。如果需要，也可以形成另外带有存在的碱性中心的相应的酸加成的盐。还可以与碱形成带有酸性基团(例如COOH)的化合物。例如联用的化合物可以以钠盐的形式存在诸如马来酸盐或盐酸盐。联用的化合物还可以以溶剂化物的形式存在。
rosiglitazone作为单一药物的推荐服用剂量为4mg或8mg，作为单剂量给药或每日两次分剂量给药。使用4mg每日两次的rosiglitazone观察到在治疗糖尿病的过程中有最佳反应。吡格列酮作为单一药物的推荐服用剂量是15mg、30mg或45mg，每日服用一次。
糖尿病和相关疾病或疾患的性质是多方面的。在某些情况下，可以联用具有不同作用机理的药物。然而，恰恰要考虑到具有不同作用方式且在相似领域起作用的药物的任意联用不会必然产生具有有利作用的联合用药物。
所有更令人意外的是实验发现即nateglinide或瑞格列奈和至少一种选自glitazones(特别是rosiglitazone、曲格列酮(troglizatone)和吡格列酮(pioglitazone))、磺酰脲类衍生物和二甲双胍组成的组的其它抗糖尿病化合物的联合给药不仅产生有利的、特别是协同的治疗作用，而且另外产生由联合治疗导致的有益效果且进一步产生比仅使用本文公开的联合用药物中所用药物活性化合物中之一种的单一疗法更令人意外的有益作用。
特别地，所有更令人意外的是实验发现即nateglinide或其药物上可接受的盐和抗糖尿病药噻唑烷二酮衍生物的联合给药不仅产生有利的、特别是协同的治疗作用，而且另外产生由联合治疗导致的有益效果诸如令人意外的延长功效、广泛的治疗作用和令人意外的对与糖尿病相关的疾病和疾患的有利作用诸如体重减轻。
可以由所建立的试验模型且特别是本文所述的那些试验模型所证实的是nateglinide或瑞格列奈和至少一种其它的抗糖尿病化合物或就每种情况而言是其药物上可接受的盐组成的联合用药物可更有效地预防或优选治疗疾病、尤其是代谢紊乱且特别是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病和疾患，其中所述的至少一种其它的抗糖尿病化合物选自glitazones(特别是rosiglitazone、rosiglitazone和吡格列酮)、磺酰脲类衍生物和双胍二甲双胍组成的组。特别地，可以由所建立的试验模型且特别是本文所述的那些试验模型所证实的是nateglinide和抗糖尿病药噻唑烷二酮或就每种情况而言是其药物上可接受的盐组成的联合用药物可更有效地预防或优选治疗疾病、尤其是代谢紊乱且特别是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病和疾患。
对于本文所述大量联合用药物来说，如果同时服用，那么不仅产生进一步提高的有利作用、特别是协同的治疗作用，而且另外产生由同时治疗导致的有益效果诸如令人意外的延长功效、广泛的治疗作用和令人意外的对与糖尿病相关的疾病和疾患的有利作用诸如减少体重的增加。此外，对于人体患者来说，特别是对于老龄人来说，例如在膳食前同时服用两片药，这比按时间间隔服药即按照更复杂的治疗方案服药更便于和易于记忆。就本文所述的所有情况而言，更优选将两种活性组分作为一种固定的联合用药物即作为单一片剂进行给药。服用单一片剂甚至比同时服用两片药更易于操作。此外，几乎不需要作任何尝试就可完成包装。
本领域技术人员完全能够选择相关动物模型来证明上文和下文所述的治疗适应证和有利作用。例如，主要在下文所述的下列小鼠体内试验过程中或临床研究中可以证明所述的药理活性。
小鼠体内血糖控制试验使ICR-CDI小鼠(雄性、5周龄、体重约20g)禁食18小时且然后用作试验对象。将本发明的联合用药物和单一活性组分悬浮在0.5％CMC-0.14M氯化钠缓冲溶液(pH7.4)中或以0.5％(重量)悬浮。按照固定的体积量对试验对象口服给予由此获得的溶液或混悬液。在预定时间后，测定血糖降低值与对照组的百分比。在患饮食上未得到充分控制或单一疗法和单一饮食的2型糖尿病受试者中进行的临床双盲、随机、平行组研究特别地，这些研究分别证明了诸如联用制剂或药物组合物这样的所要求保护的联合用药物的协同作用。通过这些研究结果或通过对本领域技术人员所公知的研究设计的改变可以直接确定如本申请中所定义的与糖尿病相关的疾病和疾患的有利作用。
特别地，本研究适于评估使用nateglinide、瑞格列奈、glitazone、磺酰脲类衍生物或二甲双胍的单一疗法以及nateglinide或瑞格列奈与一种或多种化合物的联合用药物在控制血糖方面的作用，其中所述的一种或多种化合物选自glitazones、磺酰脲类衍生物或二甲双胍组成的组。本研究特别适于评估使用二甲双胍或其相应的盐酸盐的单一疗法或nateglinide和二甲双胍或其相应的盐酸盐组成的联合用药物在控制血糖方面的作用。选择仅在饮食时没有接近正常血糖量(HbA1c＜6.8％)的诊断为2型糖尿病的受试者进行该试验。在对照组使用安慰剂的情况下，在16或24周后在这些研究中测定使用nateglinide单一疗法、使用glitazone单一疗法、使用二甲双胍单一疗法和下文给出的联合疗法所获得的控制血糖作用，所有受试者在治疗前的期限内均连续进行相同的进食。血糖控制测定值是治疗糖尿病的可靠替代终点。HbA1c是用于评估血糖控制情况的唯一的最可靠的测定值(D.Goldstein等，糖尿病中的血糖试验；Diabetes Care 1995，18(6)，896-909)且是这些研究中可变的主要响应值。由于通过各红细胞形成时的葡萄糖浓度测定了血红蛋白的糖基化作用，所以HbA1c提供了前3个月的平均血糖的估计值。
在开始用双盲疗法治疗16或24周前，在早餐、午餐和晚餐前对给受试者给予4或8周的匹配安慰剂的nateglinide，且(1)后来，例如仅在早餐前给予与glitazone nateglinide匹配的安慰剂(研究1-I期)；(2)后来，在早餐、午餐和晚餐前给予与glitazone nateglinide点列表中，如果在列表中，表明该AP2是AP1已知的邻近接入点，忽略该响应信息；如果DB_ADDR2不在邻近接入点列表中，表明AP2是未知的邻近接入点，继续执行以下步骤首先AP1建立与该响应设备AP2的临时连接，查询获取AP2的名称后，立刻断开该临时连接；然后AP1检查AP2的名字，判断是否属于同一网络或群组的，若关键字相同如APPLE-X，表明AP2是同一网络或群组中的接入点，将AP2添加到邻近接入点列表中，否则，忽略AP2的Inquiry Response信息。
由于庞大的邻近接入点列表对于切换意义不大，按照蓝牙规范，蓝牙设备最多只能支持7条异步无连接链路(ACL)。因此可以对上述邻近接入点列表作进一步的处理。例如，当邻近接入点向AP1回Inquiry Response信息时，或者AP1与邻近接入点建立临时连接时，都可以对邻近接入点的信号进行测量得到该邻近接入点的信号强度。因此，可以按照邻近接入点的信号强度对邻近接入点列表进行排序，从邻近接入点列表中删除信号强度低于设定门限的AP，使列表中保持合适的邻近接入点的数目，例如4个。如表1所示为接入点AP1的邻近接入点列表。
按照蓝牙规范，不能保证在一次查询过程中发现周围所有的蓝牙设备，所以AP1可以对其邻近接入点进行多次查询。
步骤304AP1将邻近接入点列表报告给CTRL，并存储在CTRL上。
以上为以AP1为例说明AP邻近接入点列表的建立过程，由CTRL控制一个网络或群组中所有的AP重复上述步骤，生成每个AP的邻近接入点列表，存储在CTRL上。
*在早餐、午餐和晚餐前给药。
Nateglinide片含有120mg或匹配的安慰剂。吡格列酮片可以商购且可将其用于制备5mg片，与相应的安慰剂胶囊匹配。
研究360mg nateglinide和250mg二甲双胍的联合用药物作为单一药物组合物在本研究的I期中，在开始用24周疗法前，在早餐、午餐和晚餐前对给受试者给予4周匹配的安慰剂。然后如下所述将受试者分成24周研究(II期)的4个治疗组，包括对每位受试者补充期限在内的总研究期限为28周。将两种药物混入每次正餐前给予的固定的药物组合物，该组合物包括作为活性成分的下列成分
研究4进餐前60或120mg nateglinide与作为每日剂量的1000mg二甲双胍的联合用药物在开始期限为0前，HbA1c值为6.8-11％的受试者接受二甲双胍至少3个月且在最后4周过程中至少接受二甲双胍1500mg/天。在0期限至扩展4周以上的期限过程中对受试者给予1000mg/天二甲双胍+nateglinide安慰剂，此后在24周的正餐前对受试者随机给予nateglinide安慰剂、60mg nateglinide或120mg nateglinide，同时每日持续接受1000mg二甲双胍。
*主餐前给药；**在早餐和晚餐后立即给药。
例如，可以按照下列程序取血样在安排的研究随访的那天建议受试者不要服早晨剂量的药物或吃早餐。在选择所有禁食实验室样品并完成全部研究步骤后对人员的部位给予早晨剂量。将随访安排在I期过程中的2周间隔和II期过程中的4-8周间隔。在每次随访时受试者已经禁食至少7小时。在上午7:00和10:00之间取所有实验室评估用血样。所有试验均按照依据本领域公知步骤的GLP(良好实验室实应用)原理进行。
通过在Bio-Rad Diamat分析仪上使用离子交换法的高效液相层析(HPLC)测定HbA1c。如果观察到血红蛋白变体或血红蛋白降解的峰，那么使用备用(back-up)亲和法。所测定的另外的参数是空腹血糖(FPG)、空腹脂类(总HDL(高密度脂蛋白)-和LDL(低密度脂蛋白)-胆固醇和甘油三酯类)和体重。使用己糖激酶法测定FPG且如果甘油三酯＜400mg/dL(4.5mmol/l)那么使用Friedewald公式计算LDL-胆固醇。
通过实验室分析测定血细胞比容和血红蛋白、血小板计数、红细胞计数、总和分化白细胞计数(嗜碱性粒细胞、嗜酸细胞、淋巴细胞、单核细胞、节段中性粒细胞和总中性粒细胞)、清蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶(血清谷丙转氨酶)、天冬氨酸氨基转移酶(血清谷草转氨酶)、血脲氮或脲、碳酸氢盐、钙、氯化物、总肌酸磷酸激酶(CPK)、肌酸磷酸激酶肌肉-脑级分同工酶(如果CPK升高)、直接胆红素、肌酸酐、γ-谷氨酸转移酶、乳酸脱氢酶、钾、钠、总胆红素、血中的总蛋白和尿酸以及胆红素、葡萄糖、酮类、pH、蛋白质和比重。此外，在随访过程中测定体重、血压(就座3分钟后的收缩压和舒张压)和桡动脉脉搏(就座3分钟后)。
结果清楚地证明可以将本发明的联合用药物用于预防代谢紊乱且特别是糖尿病且尤其是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病和疾患、延缓它们发展且优选治疗它们。还可以将本发明的联合用药物用于预防且优选治疗其它疾病。
与仅使用本文所公开的联合用药物中的药物活性化合物之一的单一疗法相比，联合给予nateglinide或瑞格列奈和至少一种其它选自glitazones、磺酰脲类衍生物和二甲双胍组成的组的抗糖尿病化合物可对2型糖尿病产生有利的、特别是协同的治疗作用且还可产生另外的有益效果诸如与糖尿病相关的死亡率下降、令人意外的延长药物功效(诸如延缓最终所需的胰岛素)、广泛的治疗作用；从而维持2型糖尿病患者体内的靶向血糖水平、在2型糖尿病患者中产生良好的初始血糖控制、仅在禁食血糖水平中的适度改变和进一步令人意外的有利作用包括例如减体重或体重不增加、胃肠副作用减少或安全性分布得到改善。特别地，在治疗非2型糖尿病的代谢紊乱过程中和在治疗与2型糖尿病相关的疾病和疾患的过程中还可以观察到另外令人意外的有利作用。另外的有益作用是可以将按照本发明联合给予的较低剂量的各药物用于降低剂量、例如不仅要求所述剂量通常较小而且要求所用剂量的使用频率较低或可以将按照本发明联合给予的较低剂量的各药物用于降低剂量用于减少副作用(例如贫血(anaemia)、水肿、头痛)的发生率。
此外，在本文所公开的大量联合用药物中，使用成分之一观察到的副作用令人意外地没有在应用所述联合用药物时累积。
特别是使用nateglinide观察到了有利的治疗作用、附加的有益效果且尤其是令人意外的有利作用。使用nateglinide和二甲双胍或盐酸二甲双胍的联合用药物已经获得了极好的效果。
在用本文所述的联合用药物治疗前，尤其是在患有更为严重形式的2型糖尿病即具有大于8％的升高的基线HbA1c(糖基化血红蛋白)值的人体受试者且更特别地是在具有大于9.5％的升高的基线HbA1c值的人体受试者中观察到了有利的治疗作用、附加的有益效果以及另外的令人意外的有利作用。如果对这类患者给予nateglinide，那么优选这类人体患者每次进餐接受90-200mg的剂量、更优选接受100-150mg、例如120mg剂量的nateglinide作为对他们给予的组合的一部分。
在本发明的一个优选的实施方案中，每次进餐对具有基线HbA1c值为6.8％-8％、特别是6.8％-7％的人体受试者给予45-85mg、更优选60mg剂量的nateglinide作为对他们给予的联合用药物的一部分。这为随后增加nateglinide的量提供了选择，这种选择在下列情况中是特别有利的在开始治疗人体患者一定时间期限后的基线HbA1c值超过7％的值时或该值恒定时或如果负责的临床医师因其它原因而决定必须将治疗方案改变成使用较高剂量的nateglinide。在本实施方案中一种优选联用伴侣是二甲双胍。
此外，尤其是在具有体重指数(BMI)为20-35kg/m2、特别是BMI为27-35kg/m2的人体受试者中观察到了有利的治疗作用、附加的有益效果以及另外的令人意外的有利作用且甚至在BMI为30-35kg/m2的人体受试者中作用更强。将BMI为30kg/m2以上的人体受试者定义为临床上的肥胖症。
另外，尤其是在通过使用本文所述联合用药物成分之一的单一疗法难以控制的患者中观察到了有利的治疗作用、附加的有益效果以及另外的令人意外的有利作用。
另外的有益作用是可以将按照本发明联合给予的较低剂量的各药物用于降低剂量、例如不仅要求所述剂量通常较小而且要求所用剂量的频率较低或可以将按照本发明联合给予的较低剂量的各药物用于降低剂量用于减少副作用(例如贫血(anaemia)、水肿、头痛)的发生率。这符合所治疗患者的要求和需求。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的联合用药物是一种联用制剂，它包括同时、分别或依次用于预防或治疗疾病的nateglinide和glitazone。
特别地，本发明涉及一种包括nateglinide和glitazone并可以包括至少一种药物上可接受载体或可以不包括它的联用制剂，其中所述的活性组分在每种情况中均以游离形式或以药物上可接受的盐的形式存在；该联用制剂作为一种同时、分别或依次用于预防或治疗疾病、尤其是代谢紊乱、更特别地是糖尿病且特别是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病和疾患的联用制剂存在。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的联合用药物包括nateglinide或瑞格列奈和至少一种选自glitazones、磺酰脲类衍生物和二甲双胍组成的组的其它抗糖尿病化合物且进一步包括胰岛素或所述的联合用药物至少包括两种选自glitazones、磺酰脲类衍生物和二甲双胍组成的组的抗糖尿病化合物或其药物上可接受的盐。
另外优选的是这样一种联合用药物，其中所述的其它抗糖尿病化合物是二甲双胍或盐酸二甲双胍或选自glitazones、尤其是rosiglitazone或曲格列酮(troglitazone)或特别是吡格列酮(pioglitazone)的组。
优选的抗糖尿病药噻唑烷二酮衍生物(glitazones)是由下列通式(II)代表的那些物质 其中A代表萘基、苯并噁唑基、二氢苯并吡喃基；苯基或苯乙炔基，两种基团不被卤素取代或被卤素取代；R1代表卤素或基团-XR4，其中X可以是氧、亚甲基(methylen)、羰基或-NH-，R4是(i)萘基；(ii)不被2，4-二氧代-5-噻唑烷基取代或被它取代的苯基；或(iii)低级烷基或羟基-低级烷基，在每种情况中不被下列基团取代或被下列基团取代a)吲哚或2，3-二氢吲哚；b)吡啶基、低级烷基-吡啶基、N-低级烷基-N-吡啶基氨基或卤代苯基；c)不被羟基和低级烷基取代或被羟基和低级烷基取代的二氢苯并吡喃基；d)被低级烷基和苯基取代的噁唑基；e)不被低级烷基取代或被低级烷基取代的环烷基；或f)芳基环烷基羰基；R2代表氢或三氟甲基苯基-低级烷基氨基甲酰基；且R3代表氢或芳基磺酰基。
在本发明的一个极为优选的实施方案中，A代表萘基、优选2-萘基；R1优选是位于萘基的6位上且为-XR4，其中X是氧；R4是低级烷基、最优选甲基，它被卤代苯基、最优选2-氟苯基取代。R2和R3均为氢。
在本发明的另一个优选的实施方案中，A代表二氢苯并吡喃基、优选3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基；R1优选是位于苯并吡喃基的2位上且优选-XR4，其中X是低级亚烷基(alkylen)、优选亚甲基(methylen)；且R4优选是不被取代的苯基。R2和R3均为氢。
在本发明的另一个优选的实施方案中，A代表苯乙炔基；R1优选是位于苯基的4位上且优选卤素、最优选氯；R2优选是氢且R3是芳基磺酰基，其中优选芳基是不被卤素(优选氟)、低级烷基(优选甲基)或低级烷氧基(优选甲氧基)取代或被它们取代的苯基；或萘基。最优选R3是不被取代的苯基磺酰基。
在另一个优选的实施方案中，glitazone由下列通式(IIa)代表 其中R1是XR4、X是氧且R4是被吲哚或2，3-二氢吲哚、最优选2-(吲哚-1-基)乙氧基或2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基取代的低级烷基。R2和R3均为氢。
在本发明的另一个优选的实施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是氧且R4是羟基低级烷基、优选2-羟乙基，它被噁唑基、优选4-噁唑基取代，该噁唑基优选被苯基和低级烷基(优选甲基)取代。R2和R3均为氢。
在本发明一个极为优选的实施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是氧且R4是低级烷基、优选甲基或乙基且最优选甲基；R2是三氟甲基苯基-低级烷基氨基甲酰基、优选三氟甲基苄基氨基甲酰基；且R3是氢。
在本发明的另一个优选的实施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是-NH-且R4是芳基-环烷基羰基。优选R4是苯基环烷基羰基，其中基团苯基残基和羰基残基被结合在环烷基环的相同碳原子上。最优选R4是1-苯基-1-环丙烷羰基。R2和R3均为氢。
在本发明一个极为优选的实施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是氧且R4是低级烷基、优选甲基或乙基且最优选甲基，它们被吡啶基或低级烷基-吡啶基取代。更优选低级烷基被低级烷基-2-吡啶基且最优选被乙基-2-吡啶基所取代。R2和R3均为氢。
在本发明一个极为优选的实施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是氧且R4是低级烷基、优选甲基，它被二氢苯并吡喃基、优选3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基取代，该基团不被取代或优选被低级烷基(优选甲基或乙基)和羟基取代。最优选X是氧，R4是甲基，它被3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基取代。R2和R3均为氢。
在本发明的另一个优选的实施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X优选是氧且R4是低级烷基，它被环烷基、优选C5-C7环烷基、更优选环己基取代，其不被或被低级烷基、优选乙基或甲基且更优选甲基取代。R2和R3均为氢。
在本发明一个极为优选的实施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是氧且R4是低级烷基、优选乙基，它被N-低级烷基-N-吡啶基氨基、优选N-甲基-N-吡啶基氨基其最优选N-甲基-N-2-吡啶基氨基所取代。R2和R3均为氢。
在本发明另一个优选的实施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是氧或羰基且R4是低级烷基、优选乙基，它被由低级烷基、优选甲基和不被取代的苯基取代的噁唑基所取代。R2和R3均为氢。
在本发明的另一个优选的实施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是低级亚烷基(alkylen)、优选亚甲基；R4是优选4位上被2，4-二氧代-5-噻唑烷基取代的苯基。R2和R3均为氢。
在本发明的进一步优选的实施方案中，glitazone是5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮。
在本发明一个极为优选的实施方案中，A代表苯并噁唑基、优选5-苯并噁唑基；R1优选位于苯并噁唑基的2位上且为-XR4，其中X是低级亚烷基、优选亚甲基；且R4是萘基、优选2-萘基。R2和R3均为氢。
本发明所有方面中一种极为优选的glitazone选自rosiglitazone、MCC555、曲格列酮且尤其是吡格列酮及其药物上可接受的盐组成的组。就吡格列酮而言，本发明特别涉及其一盐酸盐。
在本发明的进一步优选的实施方案中，本发明所有方面中的glitazone选自T-174、KRP297及其药物上可接受的盐组成的组。
另一种本发明所有方面中优选的glitazone选自下列物质组成的组恩格列酮、达格列酮、环格列酮、AY-31637、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、BM13.1246、双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{[4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)及其药物上可接受的盐。
在本发明的一个极为优选的实施方案中，将nateglinide与二甲双胍、盐酸二甲双胍或其混合物联合给药。可以将nateglinde与二甲双胍、盐酸二甲双胍或其混合物在不同的时间点给药，例如在早餐、午餐和晚餐前给予nateglinide且在早餐、午餐和晚餐后给予二甲双胍、盐酸二甲双胍或其混合物；或可以将nateglinde与二甲双胍、盐酸二甲双胍或其混合物同时给药。优选同时给予可以将nateglinide与二甲双胍、盐酸二甲双胍或其混合物。极为优选每日在早餐、午餐和晚餐前给予三次nateglinide与二甲双胍、盐酸二甲双胍或其混合物。另外极为优选给予固定组合形式的nateglinide与二甲双胍、盐酸二甲双胍或其混合物。
本发明的一个目的是提供一种药物组合物，它包括一定量的(i)nateglinide或瑞格列奈或在每种情况中是其药物上可接受的盐和(ii)至少一种选自glitazones、磺酰脲类衍生物和二甲双胍或其药物上可接受的盐组成的组的其它抗糖尿病化合物以及至少一种药物上可接受的载体，其中所述的一定量指的是对代谢紊乱、特别是2型糖尿病或与糖尿病相关的疾病或疾患的联合治疗有效量。在该组合物中，将成分(i)和(ii)同时给予、依次给予或分别以一种联用单元剂型或以两种独立的单元剂型的形式给药。优选的单元剂型是一种固定的联合用药物。本发明的包括nateglinide的药物组合物优选包括nateglinide的B-型或H-型晶体修饰物、更优选H-型。
特别地，本发明涉及一种包括联合治疗有效量的nateglinide或其药物上可接受的盐、glitazone或其药物上可接受的盐和至少一种药物上可接受的载体的药物组合物。
此外，本发明分别涉及包括nateglinide和一种glitazone的联用制剂或药物组合物，其中该联用制剂或药物组合物分别包括至少一种另外的药物活性化合物，例如，该化合物选自磺酰脲类衍生物、其药物上可接受的盐、二甲双胍和胰岛素组成的组；或其中该联用制剂或药物组合物分别包括至少一种另外的glitazone或其药物上可接受的盐。
本发明的另一个方面是包括nateglinide或瑞格列奈和至少一种选自glitazones、磺酰脲类衍生物和二甲双胍或其药物上可接受的盐组成的组的其它抗糖尿病化合物的药物组合物在制备用于预防代谢紊乱、特别是2型糖尿病或与糖尿病相关的疾病或疾患、延缓它们发展或治疗它们的药剂中的用途，其中所述的活性成分在每种情况中均是游离形式或其药物上可接受的盐的形式。特别地，本发明的另一个方面涉及包括nateglinide和一种glitazone的药物组合物在制备用于预防或治疗疾病、尤其是代谢紊乱、更特别地是糖尿病且特别是2型糖尿病和与糖尿病相关疾患和疾患的药物制剂中的用途，其中所述的nateglinide和一种glitazone在每种情况中均是游离形式或其药物上可接受的盐形式。
此外，本发明涉及一种药物组合物，它包括nateglinide或瑞格列奈和至少一种选自glitazones、磺酰脲类衍生物和二甲双胍或其药物上可接受的盐组成的组的其它抗糖尿病化合物，这些活性成分在每种情况中均是游离形式或其药物上可接受的盐的形式，该药物组合物用于预防下列疾病、延缓它们发展或治疗它们血糖过多、血胰岛素过多、血脂过多、胰岛素抗性、葡萄糖代谢异常、肥胖症、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、糖尿病性神经病、勃起功能障碍、经前期综合征、血管再狭窄、溃疡性结肠炎、冠心病、高血压、心绞痛、心肌梗死、中风、皮肤和结缔组织疾病、足部溃疡、代谢性酸中毒、关节炎、骨质疏松症且特别是葡萄糖耐量异常和尤其是2型糖尿病的情况。
本发明的另一个方面是用于对患有具有2型糖尿病特征的疾病或受到其危害的哺乳动物给药的口服剂型和药物制剂(组合物)。可以理解的是，在本发明范围内包括按照本发明治疗方法的任何具有统计学显著性的2型糖尿病疾疾病症状的缓解。
本发明各口服制剂(组合物)可以另外含有包括药物上可接受的载体、稀释剂、填充剂、增溶剂或乳化剂和盐在内的惰性组分，它们是本领域中众所周知的。例如，可以按照常规步骤、应用本领域中众所周知的固体载体来配制用于联合疗法的片剂。用于本发明联合疗法的胶囊剂可以由任意药物上可接受的物质诸如明胶或纤维素衍生物制成。
本文所用的术语“联合疗法”指的是将本文所述的包括nateglinide或瑞格列奈和至少一种选自glitazones、磺酰脲类衍生物和二甲双胍或其药物上可接受的盐组成的组的其它抗糖尿病化合物的联合用药物用于治疗疾病、尤其是代谢紊乱中的一种、延缓它们发展或预防它们。
固体载体的实例包括膨润土、硅石和其它常用的载体。可以用于本发明联合疗法制剂的载体和稀释剂的另外的非限制性实例包括盐水和诸如磷酸盐缓冲盐水(PBS)这样的任意的生理缓冲盐水和水。
应理解并不要求各剂型中各个剂量包含的活性组分或多种组分的单位含量自身组成有效量，这是因为可以通过给予多个剂量单元来达到所必需的有效量。
本发明剂型的优选给药途径是口服形式或肠内形式。优选的口服或肠内用药物制剂或剂型例如可以包括例如约1mg-约1000mg的nateglinide。
在本发明另一个优选的实施方案中，还可以以气雾剂的形式对患有具有2型糖尿病特征的疾病的哺乳动物给予用于本发明联合疗法的药物制剂或剂型。正如在治疗其它过敏性疾病情况中所发现的，预计使用气雾剂给药来治疗或预防2型糖尿病需要抗糖尿病药物、或其疾病抑制部分或其类似物的用量较低。可以以气雾剂剂型给药的抗糖尿病药物或其类似物的量在约0.1mg-10mg/kg体重哺乳动物/天且可以按照单一剂量或多重剂量给药。所给予的确切量将根据患者疾病的情况和严重程度以及患者的全身情况而改变。
用于本发明联合疗法的气雾剂药物制剂可以包括药物上可接受的载体、稀释剂、增溶剂或乳化剂以及本领域中众所周知类型的盐作为任选的组分。这类物质的实例包括诸如生理缓冲盐水溶液这样的生理盐水溶液和水。
根据本发明的另一个实施方案，抗糖尿病药物或其疾病抑制部分或其类似物的给药途径是喷雾或吸入形式。可以将本发明的抗糖尿病药物和相关化合物作为干粉或水溶液形式给药。优选的气雾剂药物制剂可以包括例如生理上可接受的缓冲盐水溶液，其中含有约1mg-约1000mg的抗糖尿病药物、或其疾病抑制部分或其类似物。
不溶于或悬浮于液体的抗糖尿病药物、或其疾病抑制部分或其类似物的精细分散的固体颗粒形式的干燥气溶胶也用于实施本发明。抗糖尿病药物可以是扑粉形式且包括具有约1-5微米、优选2-3微米平均颗粒大小的精细分散的颗粒。通过使用本领域中众所周知的技术粉碎并筛滤可以制备精细分散的颗粒。可以通过吸入预定量的可以是粉剂形式的精细分散的物质给予所述颗粒。
在用于本发明联合疗法的气雾剂药物制剂中使用的载体和/或稀释剂的特殊非限制性实例包括水和诸如pH7.0-8.0的磷酸盐缓冲盐水这样的生理上可接受的缓冲盐水溶液。
可以使用诸如1986年11月25日授权的美国专利4,624,251、1972年11月21日授权的美国专利3,703,173、1971年2月9日授权的美国专利3,561,444和1971年1月13日授权的美国专利4,635,627中所述的那些气雾剂喷雾器给予本发明气雾剂形式的药物制剂。气雾剂物质由所治疗的受试者吸入。
当实施本发明时，可以使用其它气雾剂转运系统，诸如Newman，S.P.在Aerosols和Lung，Clarke，S.W.和Davia，D.编辑，197-224页，Butterworths，London，England，1984中所述的加压定量的剂量吸入器(MDI)和干粉吸入器。
本文所公开的气雾剂转运系统可以获自大量商品来源包括Fisons Corporation(Bedford，Mass.)、Schering Corp.(Kenilworth，N.J.)和American Pharmoseal Co.，(Valencia，Calif)。
在实际应用中，可以按照常规药物混合技术将作为与药物载体的紧密混合物形式的活性组分的抗糖尿病药物或其联合用药物合并。可以根据例如口服或非肠道(包括静脉内)给药所需的剂型来选择宽范围形式的所述载体。在制备用于口服剂型的组合物的过程中，可以使用任意常用的药物介质，就诸如例如混悬剂、酏剂和溶液这样的口服液体制剂来说，所用的载体诸如例如水、乙二醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；或就诸如例如粉剂、胶囊剂和片剂这样的口服固体制剂来说，所用的载体诸如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等；优选固体口服制剂超过了液体制剂。由于它们易于给药，所以片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂型，其中显然使用固体药物载体。如果需要，可以通过标准含水技术或非水技术给片剂包衣。
除上述所列的常用剂型外，还可以通过控释方式和/或使用美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719中所述的转运装置给予抗糖尿病药物或其联合用药物，将这些文献的公开内容引入本文作为参考。
用于适合于口服给药的联合疗法的本发明药物组合物可以作为分散单位存在，诸如各自含有预定量活性组分的胶囊，扁囊剂或片剂；诸如粉剂或颗粒剂或诸如含水液体、非水液体、水包油乳剂或油包水乳剂形式的溶液或混悬剂。通过任意的制药方法可以制备这类组合物，而所有的方法均包括使活性组分与构成一种或多种必需组分的载体混合的步骤。一般来说，通过下列步骤来制备所述的组合物均匀而紧密地使活性组分与液体载体或精细分散的固体载体或两者混合且然后如果必要使产物形成所需的形式。例如，通过与一种或多种辅助组分一起压制或模制或不与它们一起压制或模制可以制备片剂。通过在一种合适的机器上将可以混有或不混有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂的自由流动形式的活性组分诸如粉末或颗粒进行压制可以制备压制片剂。通过在一种合适的机器上将用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物进行模制可以制成模制片剂。
本发明化合物的联合用药物用于治疗糖尿病。为了这些目的，可以通过口服、非肠道(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术)、通过吸入喷雾器或直肠内途径给予本发明的联合用药物，在单位剂型中含有常用的非毒性药物上可接受的载体、佐剂和媒介物。可以将这些化合物以固定联用剂型的形式给药或分别给药。
因此，按照本发明的联合疗法，提供了一种治疗肥胖症和糖尿病的治疗方法和药物组合物。治疗方法包括对需要这类治疗的患者给予包括药物载体和治疗有效量的本发明联合用药物中的各化合物的药物组合物的步骤。
这些药物组合物可以是口服给药的混悬剂或片剂、喷鼻剂、例如作为无菌注射用水或油混悬剂这样的无菌注射剂或栓剂的形式。
按照本发明的方法，可以在治疗过程中的不同时间分别给予联合用药物中的各成分或以分散或单一的联合用药物形式同时给予。例如，在如本文所定义的例如nateglinide和瑞格列奈和/或glitazone的两成分联合用药物中，在用glitazone和/或二甲双胍开始治疗前、之后或同时，可以开始用nateglinide和瑞格列奈治疗。此外，术语给予还包括应用体内转化成选择性抗糖尿病药物的任意抗糖尿病药物的前体药物。由此可以将本发明理解为包括所有这类同时给药方案或其它可选择的治疗方案且术语“给予”因此得到解释。
当在联合疗法中通过口服方式给予作为混悬剂的任意活性组分时，按照药物制剂领域中众所周知的技术制备这些组合物且它们可以含有批量用微晶纤维素、作为混悬剂的藻酸或藻酸钠、作为粘合增强剂的甲基纤维素和本领域中公知的增甜剂/调味剂。此外，这些组合物可以含有磷酸二氢钠、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或其它本领域中公知的赋形剂、粘合剂、补充剂、稀释剂和润滑剂。
当通过鼻部吸入气雾剂或吸入剂给药时，按照药物制剂领域中众所周知的技术制备这些组合物且可以使用苄醇或其它本领域中公知的合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它增溶剂或分散剂将它们制备成盐水溶液。
还可以通过静脉内(造影剂团和输液)、腹膜内、皮下、局部封闭或不封闭或肌内形式给予所述联合用药物中所用的化合物，所有应用形式对于药物领域的普通技术人员来说是众所周知的。当通过注射给药时，可以按照公知技术、应用合适的非毒性的非肠道可接受的诸如1，3-丁二醇、水、林格液或等渗氯化钠溶液这样的稀释剂或溶剂或诸如包括合成的单或二甘油酯类在内的无菌味淡的固定油和包括油酸在内的脂肪酸类这样的合适的分散剂或湿润剂和混悬剂来配制注射用溶液或混悬剂。
当以栓剂形式经直肠给药时，可以通过将所述药物与合适的非刺激性赋形剂诸如在常温下是固体而在直肠腔内可液化和/或溶解以释放所述药物的可可脂、合成的甘油酯类或聚乙二醇类混合来制备这些组合物。
可以将本发明联合用药物中的活性组分作为例如与惰性稀释剂或与可同化食用载体的药物组合物给药或可以将它们包裹在硬或软壳胶囊内或可以将它们压制成片剂或可以将它们直接与食物混合。对于包括舌下给药的口服疗法给药来说，可以将这些活性化合物与赋形剂混合并应用片剂、丸剂、胶囊剂、安瓿、囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂等形式。这类组合物和制剂应至少含有0.1％的活性组分。当然，这些组合物中活性组分的百分比可以改变且易于在组合物重量的约2％-约60％范围。在这类有治疗用途的组合物中活性组分的量使得可以获得有效剂量。例如，还可以经鼻内给予液体滴剂或喷雾剂形式的活性化合物。
联合疗法中所用的各活性组分的有效剂量可以根据所用特定化合物、给药方式、所治疗的疾病和所治疗疾病的严重程度而改变。因此，根据包括患者类型、种类、年龄、体重、性别和医疗情况在内的各种因素、所治疗疾病的严重程度、给药途径、患者的肾和功和肝功和他们所用的特定化合物来选择使用本发明化合物的剂量方案。普通的临床医师、临床人员或兽医可以方便地确定预防、对抗或抑制疾病发展的所需有效量并开出有效量的处方。获得产生功效而没有毒性范围的药物浓度的最佳精确度需要一种以靶向部位的药物生物利用度的动力学为基础的方案。它包括要考虑到药物的分布、平衡和消除。
当然，本发明组合物中的nateglinide或瑞格列奈的量例如根据所用的给药途径而改变且在一定程度上存在如上文所述的其它成分。然而，以所述组合物的总重为基准，nateglinide或瑞格列奈一般以0.05％重量、特别是约0.1-约35％重量范围的量存在。以所述组合物的总重为基准，nateglinide或瑞格列奈在本发明组合物中的合适的含有量约为0.5-约90％重量。就包括另外的成分二甲双胍的本发明组合物而言，以所述组合物的总重为基准，nateglinide或瑞格列奈在本发明组合物中的含有量一般约为1-约90％重量、更常用约为5或10-约70％重量。就包括另外的成分噻唑烷二酮衍生物的本发明组合物而言，以所述组合物的总重为基准，nateglinide或瑞格列奈在本发明组合物中的含有量一般约为2-约50％重量。
片剂、丸剂、胶囊剂等还可以含有诸如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶这样的粘合剂；诸如磷酸二氢钠这样的赋形剂；诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸这样的崩解剂；诸如硬脂酸镁这样的润滑剂和诸如蔗糖、乳糖或糖精这样的增甜剂。当剂型是胶囊剂时，它除含有上述类型物质在内的物质外还可以含有诸如脂肪油这样的液体载体。
可以含有作为包衣材料或改变所述剂型物理形态的各种其它物质。例如，可以用虫胶、糖或两者给片剂包衣。糖浆剂或酏剂除含有所述活性组分外还可以含有作为增甜剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和诸如樱桃调味剂或柑橘调味剂这样的调味剂。
还可以经非肠道给予这些活性化合物以用于本发明的联合疗法。可以在水中通过适当与诸如羟丙基纤维素这样的表面活性剂混合来制备这些活性化合物的溶液或混悬剂。还可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散剂。在一般的储藏和应用条件下，这些制剂含有防止微生物生长的防腐剂。
特别地，本发明涉及一种用于联合疗法的药物组合物，它在药物载体中包括nateglinide和二甲双胍，这种药物组合物优选是片剂、胶囊剂、混悬剂或液体形式。最优选这类药物组合物每剂量单位含有约100mg-约130mg的nateglinide和约320mg-约1500mg、更优选330mg-350mg的二甲双胍。
适合于注射应用的药物剂型包括用于临时制备注射用溶液或分散液的无菌水溶液或分散液和无菌粉末。在所有情况中，所述剂型必须是无菌的且必须在一定程度上是易于通针性的液体。它在生产和储藏条件下必须是稳定的且必须对诸如细菌和真菌这样的微生物的污染作用有预防作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油这样的溶剂或分散介质。
不过，当配制本发明中所述的抗糖尿病药物的联合用药物时，本发明组合物中组分的相对比例可以根据所涉及组合物的特定类型而适当改变，例如所述组合物是片剂、含片、诸如乳剂或微乳剂这样的液体还是混悬剂等。所述的相对比例还可以根据所用的特定组分和所需产品组合物的物理特性而改变。在任何特定实例中确定可应用的比例一般属于本领域普通技术人员的能力范围。因此，应将所有下述所述比例和相对重量范围仅理解为优选的或各个发明教导的表征且并不限定最宽范围的本发明。
应理解在下列方法的讨论过程中，所涉及的通式I的化合物还包括药物上可接受的盐。
本发明的另一个发明是一种治疗患有代谢紊乱、特别是2型糖尿病或与糖尿病相关的疾病或疾患的温血动物、尤其是人的方法，该方法包括对所述动物给予一定量的nateglinide或瑞格列奈和至少一种选自glitazones、磺酰脲类衍生物和二甲双胍组成的组的其它抗糖尿病化合物的联合用药物，所述的一定量是抗代谢紊乱的联合治疗有效量，其中两种化合物也可以以其药物上可接受的盐的形式存在。使用相同剂型中包含的nateglinide和至少一种选自glitazones、磺酰脲类衍生物和二甲双胍组成的组的其它抗糖尿病化合物来实施这类治疗方法。优选将所述联合用药物同时给药。
特别地，本发明涉及一种治疗糖尿病或与糖尿病相关的疾病或疾患的方法，该方法包括下列步骤根据需要对温血动物同时或按任意顺序依次、分别或以固定联用的形式给予联合治疗有效量的游离形式或药物上可接受的盐形式的nateglinide和游离形式或药物上可接受的盐形式的glitazone。优选在该方法中提供一种联用制剂。在一个优选的实施方案中，该方法进一步包括下列步骤给予治疗有效量的至少另外一种选自磺酰脲类衍生物、其药物上可接受的盐、二甲双胍和胰岛素组成的组的药物活性化合物或至少一种另外glitazone或其药物上可接受的盐。在这种方法中优选glitazone是一种通式(II)的化合物，其中A代表萘基、苯并噁唑基、二氢苯并吡喃基、吲哚、苯基(可以被卤素取代或不被卤素取代)或苯乙炔基(可以被卤素取代或不被卤素取代)；R1代表卤素或基团-XR4，其中X可以是氧、低级亚烷基(alkylen)、羰基或-NH-，R4是萘基；不被2，4-二氧代-5-噻唑烷基取代或被它取代的苯基；或低级烷基或羟基低级烷基，它们不被下列基团取代或被下列基团取代a)吲哚或2，3-二氢吲哚；b)吡啶基、低级烷基-吡啶基、N-低级烷基-N-吡啶基氨基或卤代苯基；c)不被羟基和低级烷基取代或被羟基和低级烷基取代的二氢苯并吡喃基；d)被低级烷基和苯基取代的噁唑基；e)不被低级烷基取代或被低级烷基取代的环烷基；或f)芳基环烷基羰基；R2代表氢或三氟甲基苯基-低级烷基氨基甲酰基；且R3代表氢或芳基磺酰基。在该方法的第一个更为优选的实施方案中，glitazone选自下列物质组成的组恩格列酮、达格列酮、环格列酮、DRF2189、BM-13.1246、AY-31637、YM268、AD-5075、DN-108、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮和5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]5-(4-氟苯基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮或其药物上可接受的盐。在该方法的第二个更为优选的实施方案中，glitazone选自下列物质组成的组rosiglitazone、吡格列酮、曲格列酮和MCC555或其药物上可接受的盐。在该方法的第二个优选的实施方案中，glitazone选自T-174和KRP297或其药物上可接受的盐组成的组。
本发明尤其涉及涉及一种治疗糖尿病或与糖尿病相关的疾病或疾患的方法，该方法包括下列步骤根据需要对温血动物同时或按任意顺序依次、分别或以固定组合的形式给予联合治疗有效量的游离形式或药物上可接受的盐形式的nateglinide和游离形式或药物上可接受的盐形式的glitazone；该方法进一步包括下列步骤给予治疗有效量的至少一种另外选自磺酰脲类衍生物、其药物上可接受的盐、二甲双胍和胰岛素组成的组的药物活性化合物或至少一种另外glitazone或其药物上可接受的盐。本发明的这种特定实施方案尤其涉及一种通过使用足以治疗膳食后高血糖的有效量的至少一种短效降血糖药与至少一种其它长效降血糖药的联合用药物来治疗2型糖尿病患者的方法。优选的短效降血糖药是nateglinide。另外优选的长效降血糖药是二甲双胍，最优选5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮；rosiglitazone、吡格列酮、曲格列酮、MCC555；T-174；KRP297；恩格列酮、达格列酮、环格列酮、AY-31637、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、BM13.1246、双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]-5-(4-氟苯磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮或5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-1 08)；或其药物上可接受的盐。在本实施方案中，短效降血糖药和长效降血糖药均包含在同一剂量单位中。
本发明还涉及一种本文所公开的用于预防疾病、延缓它们发展或治疗它们的联合用药物、这类联合用药物在制备用于预防代谢紊乱、延缓它们发展或治疗它们的药剂中的用途和这类联合用药物在对哺乳动物进行美容治疗以便实现以美容有益地减体重目的中的用途。
nateglinide或瑞格列奈或其药物上可接受的盐与glitazone、磺酰脲类衍生物或二甲双胍或在每种情况中是其药物上可接受的盐的每日剂量之比可以在宽的范围内改变，这特别要取决于所选择的化合物的性质。为了获得所述成分的协同作用，优选nateglinide或其药物上可接受的盐与glitazone之比为12000∶1-1∶2800、更优选500∶1-1∶100，例如1.5∶1；且就rosiglitazone而言是400∶1-2∶1；就吡格列酮而言是50∶1-1∶3。nateglinide与rosiglitazone之比优选为50∶1-20∶1，例如22.5∶1或45∶1。nateglinide与吡格列酮之比优选为30∶1-3∶1，例如24∶1、1 2∶1或8∶1。在本发明的一个优选的实施方案中，nateglinide与二甲双胍的每日剂量之比为1∶3.5-1∶40，优选1∶4-1∶7.1，且极为优选1∶4.1-1∶4.5，例如1∶4.2。在本发明的另一个优选的实施方案中，nateglinide与二甲双胍的每日剂量之比为1∶2-1∶3。
在本发明的一个优选的实施方案中，nateglinide与盐酸二甲双胍的每日剂量之比为1∶1.25-1∶9，更优选1∶2.5-1∶5，例如1∶4.2。在本发明的另一个优选的实施方案中，nateglinide与盐酸二甲双胍的每日剂量之比为4∶1-1∶1、更优选2.5∶1-1.5∶1，例如2∶1。在本发明的另一个优选的实施方案中，nateglinide与盐酸二甲双胍的每日剂量之比为25∶1-4.5∶1，更优选20∶1-8∶1，特别是18∶1、16∶1、14∶1、10∶1且尤其是12∶1。
可以同时或按任意顺序依次给予治疗有效量的本发明联合用药物中的各成分。
还可以使用相应的水合物(或包括其它用于结晶的溶剂)形式的活性组分或其药物上可接受的盐。
特别地，可以同时或按任意顺序依次给予治疗有效量的本发明联合用药物中的各成分且可以分别或作为一种固定的组合的形式给予所述成分。例如，本发明的治疗方法可以包括按照联合治疗有效量、优选按照起协同作用的有效量例如以符合本文所述比例的每日剂量(i)给予游离形式或药物上可接受的盐形式的nateglinide和(ii)给予游离形式或药物上可接受的盐形式的glitazone。
如果没有另外说明，那么就可以按照本身公知的方法制备本发明的药物组合物且它们适合于对包括人在内的哺乳动物(温血动物)进行诸如口服或直肠内这样的肠内给药和非肠道给药，这些药物组合物包括治疗有效量的单一药理活性化合物或混合有一种或多种药物上可接受的载体、尤其是适于肠内或非肠道应用的药物上可接受的载体的药理活性化合物。
如果没有另外说明，那么新型药物制剂含有例如约10％-约100％、优选80％、优选约20％-约60％的活性组分。例如，可以用于肠内或非肠道给药的联合疗法的药物制剂是那些诸如包糖衣的片剂、片剂、胶囊剂或栓剂以及安瓿这样的单位剂型。如果没有另外说明，那么就可以按照本身公知的方法例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干步骤来制备它们。因此，通过下列步骤可以获得口服应用的药物制剂将活性组分与固体载体混合；如果需要将所得的混合物制粒、且如果需要或必要在添加合适的赋形剂后加工所述混合物或颗粒而得到片剂或包糖衣片的药芯。
可以将本文所公开的联合用药物中任意各成分的剂量方案进行调整以便获得最佳的治疗反应。下文所述的对任何特定患者给予的药物活性化合物的确切用量、特殊剂量水平和剂量频率可以根据本领域技术人员所公知的因素而改变，这些因素包括温血动物的种类、体重、性别、饮食和年龄、所治疗疾病的性质和严重程度、给药方式和所使用的特定联合用药物。特别地，所应用的nateglinide和通式(II)的抗糖尿病药噻唑烷二酮衍生物的联合用药物的剂量范围取决于包括温血动物的种类、体重、性别和年龄、所治疗疾病的性质和严重程度、给药方式和所使用的特定物质在内的本领域技术人员所公知的因素。除非另有说明，优选每天将nateglinide和一种通式(II)的glitazone分成1-4次给药，优选将该联合用药物与每次膳食一起服用或优选在每次膳食前服用。
尤其是当温血动物是约70kg体重的人时，优选对所述温血动物给予的nateglinide的剂量范围约为5-1200mg/天、更优选10-1000mg/天且最优选25-800mg/天。在本发明的一个优选的实施方案中，每日三次使用60mg或120mg的nateglinide(I)。所给予的瑞格列奈的剂量优选为0.01-8mg/膳食，更优选约0.2-5mg/膳食且最优选0.5mg-4mg/膳食。
如果温血动物是人，那么MCC555的剂量优选在每位成年患者约0.1-2000mg/天、更优选约为0.25-500mg/天且最优选0.5-100mg/天的范围。如果温血动物是人，那么恩格列酮或达格列酮的剂量优选约为0.05-50mg/kg体重/天、更优选约为0.05-5mg/kg体重/天的范围。如果温血动物是人，那么AY-31637的剂量约为0.5-200mg/kg体重/天、更优选约为2.5-100mg/kg体重/天的范围。如果温血动物是人，那么环格列酮的剂量优选约为0.25-200mg/kg体重/天、更优选约为0.5-50mg/kg体重/天的范围。DN-108的剂量范围约为0.25-200mg/kg体重温血动物、更优选约为5-100mg/kg体重温血动物。如果抗糖尿病药噻唑烷二酮是T-174、KRP297、AD-5075、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮或5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮，那么所述化合物的剂量优选在约0.1-2500mg/天、更优选约0.5-2000mg/天且最优选1-1000mg/天的范围。如果抗糖尿病药噻唑烷二酮是rosiglitazone，那么就温血动物是约为70kg体重的人的情况而言，所述化合物的剂量范围是每位成年患者约0.1-500mg/天，更为常见的是约在0.5-100mg/天，且最优选1-20mg/天，例如1、2、4或8mg/天。如果温血动物是约为70kg体重的人，那么吡格列酮的剂量范围是每位成年患者约0.1-1000mg/天，更为常见的是约在1-500mg/天，且最优选10-150mg/天，例如15、30、45或90mg/天。
在一个优选的实施方案中，活性组分是二甲双胍，温血动物是约为70kg体重的人且所述化合物的剂量范围优选是每位成年患者约750-2000mg/天且最优选1000-1500mg/天。在本发明的一个优选的实施方案中，作为每日剂量，对体重约为70kg的人体患者给予180mg的nateglinide和750mg的二甲双胍。在本发明另一个优选的实施方案中，应对约为70kg体重的温血动物使用盐酸二甲双胍形式的剂量为1500-3000mg/天、尤其是1500、1700或2550mg/天的活性组分二甲双胍。在另一个优选的实施方案中，应对约为70kg体重的温血动物使用盐酸二甲双胍形式的剂量为700-1250mg/天、尤其是750-1100mg/天、例如1000mg/天的活性组分二甲双胍。
如果将磺酰脲类衍生物格列苯脲选作活性组分且温血动物是约为70kg体重的人，那么所述化合物的剂量范围优选约为0.5-20mg/天、更优选1.75-15mg/天、例如3.5、7.0或10.5mg/天。如果将磺酰脲类衍生物甲苯磺丁脲选作活性组分且温血动物是约为70kg体重的人，那么所述化合物的剂量范围优选约为100-3500mg/天、更优选250-3000mg/天、例如500、1000、1500、2000、2500mg/天。如果将磺酰脲类衍生物格列美脲选作活性组分且温血动物是约为70kg体重的人，那么所述化合物的剂量范围优选约为0.25-12mg/天、更优选0.5-10mg/天且最优选1-3mg/天。如果将磺酰脲类衍生物格列齐特选作活性组分且温血动物是约为70kg体重的人，那么所述化合物的剂量范围优选约为5-500mg/天、更优选15-300mg/天且最优选40-120mg/天。如果将磺酰脲类衍生物克糖利(glubornuride)选作活性组分且温血动物是约为70kg体重的人，那么所述化合物的剂量范围优选约为5-250mg/天、更优选12.5-75mg/天且最优选12.5-50mg/天。如果将磺酰脲类衍生物格列喹酮选作活性组分且温血动物是约为70kg体重的人，那么所述化合物的剂量范围优选约为5-500mg/天、更优选30-120mg/天且最优选30-45mg/天。
二甲双胍(二甲基双胍)及其盐酸盐如本领域中所述且首先由EmilA.Werner和James Bell公开在J.Chem.Soc.121，1922，1790-1794中。B.B.Lohray等在J.Med.Chem. 1998，41，1619-1630、第1627页和1628页上的实例2d和3g中描述了DRF2189的制备方法和5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基)}-噻唑烷-2，4-二酮的制备方法。可以按照J.Wrobel等在J.Med.Chem.1998，41，1084-1091中所述的方法制备5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮和其它化合物，其中A是本文所述的苯乙炔基。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，它可有效地治疗或预防代谢紊乱、更具体地说是治疗或预防糖尿病且特别是2型糖尿病或与糖尿病相关的疾病或疾患。
本发明的另一个目的是提供一种组合物、特别是一种易于制备的药物组合物、例如nateglinide的组合物。
下文所公开的组合物优选包括nateglinide作为唯一的活性剂、特别是药理活性剂。
在这些方面中和如下文所述，本发明涉及一种组合物、特别是一种药物组合物，它含有游离形式或药物上可接受的盐形式的nateglinide和一种药物上可接受的载体，其中该组合物能够在由水存在的情况下成粒而不需要随后的在压片前进行粉碎步骤；且本发明还涉及一种组合物、特别是一种药物组合物，它包括游离形式或药物上可接受的盐形式的nateglinide和一种药物上可接受的载体，其中在给药时约90％重量的nateglinide在10分钟的期限内被释放出来。
本发明还涉及一种组合物、特别是一种药物组合物的制备方法，该组合物含有游离形式或药物上可接受的盐形式的nateglinide和一种药物上可接受的载体，其中所述的方法包括在有水存在的情况下使药物物质与一种或多种药物上可接受的载体成粒的步骤而不需要随后的粉碎步骤。
本发明还涉及一种治疗或预防糖尿病或与糖尿病相关的疾病或疾患的方法，该方法通过根据需要对温血动物给予一种药物组合物的方式来实现，所述的药物组合物含有治疗有效量的游离形式或药物上可接受的盐形式的nateglinide，其中该组合物能够在有水存在的情况下成粒而不需要压片前的粉碎步骤。
对于所述的组合物、特别是药物组合物来说，EP 196222和EP526171中描述了nateglinide作为活性剂、特别是药物物质，特别将各文献的全部内容引入本文作为参考。
所述的活性药物物质可以作为上文所述的其药物上可接受的盐形式存在，诸如酸加成的盐、例如作为钠盐或马来酸盐存在。
本发明各口服组合物可以另外含有包括药物上可接受的载体在内的惰性组分。本文所用的术语“药物上可接受的载体”指的是组合物、特别是药物组合物中除活性药物物质以外的组分。药物上可接受的载体的实例包括粘合剂、崩解剂、填充剂、助流剂、抗粘附剂、润滑剂、增溶剂或乳化剂和盐。例如，可以使用本领域众所周知的固体载体、按照常规步骤来配制片剂。可以使用片剂组合物中常用的压片助剂且大量参考文献中涉及到该主题，特别参见Fiedler的“Lexicon derHilfstoffe”第4版，ECV Aulendorf 1996，将该文献引入本文作为参考。
可以使用的崩解剂包括CMC-Ca、CMC-Na、交联聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone、Kollidon XL的Polyplasdone)、藻酸、藻酸钠和瓜尔胶。优选的崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone)、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)。其它的崩解剂包括具有低取代度的羟丙基纤维素醚，其中纤维素吡喃糖环所含有的极小部分的羟基被氧化丙烯醚化。在对具有低取代度的干燥羟丙基纤维素的定量测定中，这类羟丙基纤维素含有5.0-约16.0％重量的羟丙基(参见Japanese Pharmacopoeia，第13版，D885-D-888；United StatesPharmacopoeia，第23版，pp2253-3354；特别将各文献引入本文作为参考)。这类羟丙基纤维素醚类的实例包括由Shin-Etsu ChemicalCo.，Ltd.生产的L-HPC(LH-11、LH-20、LH-21、LH-22、LH-30、LH-31、LH-32等)。在所述的药物组合物中可以含有羟丙基纤维素醚或可以不含有它。因此，在一个优选的实施方案中，所述的组合物、特别是药物组合物不含有上述羟丙基纤维素醚类。
特别优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮。
所用的崩解剂的量可以约为2-约20或达到约30的重量百分比，不过，最高含量可能导致片剂在储藏过程中起泡。特别优选的范围是2-15重量百分比且甚至更优选2-10重量百分比；崩解剂另外优选的范围是4-10重量百分比。
用于组合物、特别是药物组合物的粘合剂包括淀粉，例如马铃薯淀粉；小麦淀粉；玉米淀粉；诸如黄蓍树胶、阿拉伯或明胶这样的树胶；微晶纤维素(例如公知注册为Avicel、Filtrak、Heweten或Pharmacel商标的产品)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如羟丙基含量为5-16％重量且分子量为80,000-1,150,000、更特别地是140,000-850,000的羟丙基纤维素；或诸如Povidone这样的聚乙烯吡咯烷酮。特别优选聚乙烯吡咯烷酮。
所用的粘合剂的量可以约为0.1-约5重量百分比。特别优选的范围是1-5重量百分比，且甚至更优选2-4重量百分比。
可以使用的助流剂包括硅石、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和磷酸三钙。特别优选胶体二氧化硅(例如Aerosil)。
所用的抗粘附剂的量可以达到约5重量百分比或0-约5重量百分比。特别优选的范围是0.5-2重量百分比且甚至更优选0.5-1重量百分比。
可以使用的填充剂或稀释剂包括特细精糖粉、可压缩糖、dextrates、糊精、右旋糖、乳糖、甘露糖醇、特别是具有约0.45g/cm3密度的微晶纤维素(例如Avicel)、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石。特别优选乳糖和微晶纤维素，它们可以分别以独立形式或以10-90至90-10、尤其是25-75至75-25、例如67-33重量百分比的混合物形式存在。
用于组合物、特别是药物组合物的润滑剂包括硬脂酸及其盐诸如硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸钙；聚乙二醇4000-8000、例如聚乙二醇6000；和滑石。特别优选硬脂酸镁。
所用的润滑剂的量可以约为0.75-约3重量百分比。特别优选的范围是约1.5-约3重量百分比且甚至更优选约1.8-约2.5重量百分比。
因此，这种本发明实施方案中的一个特别优选的实施方案包括片剂形式nateglinide或瑞格列奈的格林制剂，它在药芯内包括乳糖一水合物、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、交联羧甲基纤维素钠且包衣层中包括硬脂酸镁、opadry white、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅。
药物上可接受的载体在所述组合物、特别是药物组合物中的总量可以在约30-约75重量百分比的范围。特别优选的范围是50-70重量百分比且甚至更优选约53-约67重量百分比。
本领域技术人员可以根据固体口服剂型所需的特殊特性通过常规实验来选择和使用这些添加剂中的一种或多种而不必承担过度的负担。
在上述优选范围的组分中，各添加剂的绝对用量和相对于其它添加剂的量取决于固体口服剂型所需的特性且还可以由本领域技术人员通过不需要过度负担的常规实验来选择。
如果需要加速或立即释放，如在30分钟、例如20分钟、例如10分钟、更特别地是5分钟的期限内在水或人工胃液(例如0.1N HCl)中使片剂中例如约60％-95％重量、例如75％重量、例如85％重量、例如约90％重量得到释放，那么可以使用诸如交联聚乙烯吡咯烷酮这样的崩解剂，例如那些注册为PolyplasdoneXL或KollidonCL商标的产品。
特别地，所述的崩解剂可以具有超过1,000,000的分子量、更特别地是具有低于400微米或低于74微米的颗粒大小分布；或所述的崩解剂可以含有使片剂在有水存在的情况下快速崩解的反应添加剂(泡腾混合物)，例如所谓的泡腾片，它含有固体形式的酸、一般是柠檬酸，这种酸在水中对含有以化学方式混合的二氧化碳的碱例如碳酸氢钠或碳酸钠起作用并释放二氧化碳。
因此，本发明涉及一种组合物、特别是一种药物组合物，它包括(a)游离形式或药物上可接受的盐形式的nateglinide和(b)一种药物上可接受的载体，其中在给药时约90％重量的nateglinide在10分钟期限内被释放出来。优选这类组合物含有一种特别是具有超过1,000,000分子量的崩解剂。此外，该崩解剂优选具有的颗粒大小分布低于400微米或更优选低于74微米。在本发明该方面的一个极为优选的实施方案中，所述的崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮。
在活性剂是nateglinide或其药物上可接受的盐的固体口服剂型中，优选的添加剂是微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)或CMC-Na、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝、聚乙烯吡咯烷酮、无水胶体二氧化硅、乳糖及其任意的混合物。所用的添加剂的量部分取决于使用多少活性剂。优选使用的硬脂酸盐、例如硬脂酸镁的量为1.0-5.0％重量、例如1.5-3.0％重量。优选使用的硅石的量为0.5-10％重量、尤其是1-5％重量。
适合于口服给药的本发明组合物、特别是药物组合物可以作为诸如含有预定量活性组分的胶囊剂、扁囊剂或片剂的分散单位、作为粉剂或颗粒剂存在。通过任意的制药方法可以制备这类组合物，而所有方法均包括使活性组分与构成一种或多种必需组分的载体混合的步骤。一般来说，通过下列步骤来制备所述的组合物均匀而紧密地使活性组分与载体或精细分散的固体载体或两者混合且然后如果必要使产物形成所需的形式。例如，通过与一种或多种辅助组分一起压制或模制或不与它们一起压制或模制可以制备片剂。通过在一种合适的机器上将可以混有或不混有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂的自由流动形式的活性组分诸如粉末或颗粒进行压制可以制备压制片剂。通过在一种合适的机器上将用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物进行模制可以制成模制片剂。理想的是，各片剂含有约2.5-约500mg的活性组分、优选约60mg-约200mg、且最优选约120mg-约180mg的活性组分。
当剂型是胶囊剂时，它除含有上述类型物质外还可以含有液体载体诸如脂肪油。本发明中所用的胶囊剂可以由诸如明胶和纤维素衍生物这样的任意药物上可接受的物质制成。
各种其它物质可以作为包衣材料或用来改变剂型物理形态的目的存在。例如，可以用虫胶、糖或两者给片剂包衣。
所述的组合物、特别是药物组合物可以用于对哺乳动物(温血动物)、包括人进行肠内诸如口服或直肠内给药，它包括治疗有效量的单一药理活性化合物或混有一种或多种药物上可接受的载体、尤其是适合于肠内或非肠道应用的载体的药理活性化合物。
例如，所述的组合物、特别是药物组合物含有约10-约100重量百分比、优选80重量百分比、优选约20-约60重量百分比的活性组分。最优选的商品含量范围在18-29％的活性组分。例如，用于肠内给药的本发明组合物是那些诸如包糖衣片、片剂、胶囊剂或栓剂这样的单位剂型。
按照本身公知的方式、例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干步骤来制备它们。因此，通过下列步骤可以获得所述的药物制剂将活性组分与固体载体混合；如果需要将所得的混合物制粒且如果需要或必要在添加合适的赋形剂后加工所述混合物或颗粒而得到片剂或包糖衣片的药芯。
可以用本领域中常规类型的高剪切湿法成粒机进行成粒步骤。可以使用顶部或底部驱动的成粒机，优选的实施方案是使用collettegral成粒机。本领域技术人员可以方便地确定最佳成粒时间。优选的成粒时间在约1-约4分钟的范围且最优选约2分钟。
在成粒后，可以通过常规步骤、例如包括用流化床进行的干燥步骤干燥所述颗粒。然后使干燥的颗粒通过线网筛设备以便粉碎任何具有不需要大小的颗粒部分。优选的过筛装置的实例包括Frewitt MG400和Frewitt MG 624。
成粒后，可以将所述颗粒进一步与另外的组合物组分乃至预先成粒的其它量的组分掺合。可以将不同几何形状的混合容器的扩散混合器用于掺合步骤。例如，用于掺合的典型混合器包括V型混合器或储存混合器诸如Stoklin混合器。
在本发明的一个优选的实施方案中，使用包括在有水存在的情况下制成颗粒、干燥所述颗粒并可以例如通过线网筛过筛所述颗粒或不过筛所述颗粒在内步骤的方法生产所述的组合物、特别是药物组合物。可以在制粒之前或过程中添加组合物的所有组分。另一方面，在成粒步骤完成后可以添加所有或部分一种或多种组分。例如，在成粒后可以添加所有或部分抗粘附剂(例如硅石)、所有或部分润滑剂(例如硬脂酸镁)和/或所有或部分崩解剂(例如交联羧甲基纤维素或其任意的盐)。在本发明优选的方面中，使除硬脂酸镁和胶体二氧化硅以外的所有组分进入成粒机，然后添加它们。
在本发明的一个方面中，生产所述组合物、特别是药物组合物的过程可以在不需要粉碎步骤的情况下进行。本文所用的术语“粉碎过程”和“粉碎”指的是任意涉及研磨或切碎颗粒以便减小所述颗粒大小的过程。在本发明的优选方面中，能够在成粒步骤与干燥和/或用于将颗粒压制成片剂的压制步骤之间不经过粉碎所述颗粒的步骤来生产所述组合物、特别是药物组合物。
能够在成粒步骤之前或之后不需要粉碎过程使本文所述的组合物、特别是药物组合物成粒。本文所用的术语“能够在不需要粉碎过程的情况下成粒”定义的是与实际上不经过粉碎步骤而生产组合物的需求相对的组合物特性。因此，术语“能够…”在用于描述组合物时，特别指的是不对所述组合物施加任何加工过程或方法定义产品的限制。例如，通过压制成便于对患者给药的片剂进能够进一步成功地制成所述组合物。
已经观察到在成粒后，尽管在成粒过程中添加水，但是仍然获得了具有可接受颗粒大小的颗粒组合物。更具体地说，在有约25-约80％重量百分比的水存在的情况下，能够不需要上述粉碎过程而使所述的组合物、特别是药物组合物成粒(并在成粒后成功压片)。优选通过添加约25-约40重量百分比的水来进行成粒过程。当生产含有120mg、90mg、60mg和30mg的nateglinide时，更优选通过添加约22-约37重量百分比且甚至更优选通过添加约27重量百分比的水来进行成粒过程。当生产180mg nateglinide片剂时，优选添加约33-约40重量百分比且更优选33-约37重量百分比的水来成粒。因为在干燥步骤后可以使所述颗粒过筛而没有实质量物质的损耗，所以可以成功地避免使用粉碎步骤。
本发明的另一个方面是一种组合物、特别是一种药物组合物，对于nateglinide来说是药物上可接受的组合物形式，诸如一种含有药物上可接受的粘合剂、赋形剂等以及可接受的包衣材料的片剂。这类组合物进一步优选包括润滑剂、最优选包括硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸钙、抗粘附剂或着色剂。
可以通过已经确定的试验模型且尤其是本文所述的那些试验模型证实nateglinide或其药物上可接受的盐可更有效地预防疾病、尤其是代谢紊乱、更特别地是糖尿病且特别是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病和疾患、延缓它们发展或优选治疗它们。
本领域技术人员完全能够选择相关的动物试验模型以证明上文和下文特指的治疗适应证和有利作用。例如，主要在如上所述的小鼠体内试验过程后或临床研究中证明了所述药理活性。
此外，本发明分别涉及一种制剂或一种组合物、特别是一种药物组合物，它包括nateglinide或其药物上可接受的盐。
本发明的另一个方面是一种组合物、特别是一种药物组合物，对于nateglinide来说是药物上可接受的组合物形式，诸如一种含有药物上可接受的粘合剂、赋形剂等以及可接受的包衣材料的片剂。
优选所述的组合物包括nateglinide的B-或H-型晶体修饰物、更优选H-型。还可以使用水合物形式的活性组分或其药物上可接受的盐或包括用于结晶的其它溶剂。
nateglinide的剂量范围取决于包括温血动物种类、体重和年龄、所治疗疾病的性质和严重程度和所用的给药方式在内的本领域技术人员所公知的因素。除非另有说明，优选每天分1-4次给予nateglinide。
尤其是当温血动物是约为70kg体重的人时，优选对温血动物的给予的nateglinide的剂量范围约为5-1200mg/天、更优选10-1000mg/天且最优选25-800mg/天。
本发明的另一个方面是一种片剂形式的nateglinide的药物组合物，它在药芯中包括乳糖一水合物、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁并可以包括诸如opadry yellow这样的包衣材料或不包括它。
此外，本发明涉及一种药物组合物，它包括(a)游离形式或药物上可接受的盐形式的nateglinide和(b)一种药物上可接受的载体，其中该组合物能够在有水存在的情况下成粒而不需随后的在压片前的粉碎步骤；该药物组合物用于预防下列疾病、延缓它们发展或治疗它们血糖过多、血胰岛素过多、血脂过多、胰岛素抗性、葡萄糖代谢异常、肥胖症、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、糖尿病性神经病、勃起功能障碍、经前期综合征、血管再狭窄、溃疡性结肠炎、冠心病、高血压、心绞痛、心肌梗死、中风、皮肤和结缔组织疾病、足部溃疡、代谢性酸中毒、关节炎、骨质疏松症且特别是葡萄糖耐量异常而尤其是2型糖尿病的情况。
本发明的其它方面是一种药物组合物、(i)治疗药物组合物用于预防代谢紊乱、延缓它们发展或治疗它们和(ii)利用这类组合物制备预防代谢紊乱、延缓它们发展或治疗它们的药物，该药物组合物包括(a)游离形式或药物上可接受的盐形式的nateglinide和(b)一种药物上可接受的载体，其中该组合物能够在有水存在的情况下成粒而不需随后的压片前的粉碎步骤。
此外，本发明涉及一种改善包括人在内的哺乳动物、尤其是患有代谢紊乱、特别是2型糖尿病的人的身体外观的方法，该方法包括下列步骤对所述的哺乳动物口服给予一定剂量的(i)一种如本文所述的例如作为联用制剂或组合物的联合用药物；或(ii)一种包括(a)游离形式或药物上可接受的盐形式的nateglinide和(b)一种药物上可接受的载体的组合物，其中该组合物能够在有水存在的情况下成粒而不需随后的压片前的粉碎步骤；从而有效地影响、例如增加或减少葡萄糖代谢或通过其它机理影响体重；并重复给予所述的剂量，直到出现美容有益的体重降低为止。还可以将本文所述的这类彼此独立的联合用药物和组合物用于防止(为了美容目的)经历这类体重增加的人的体重进一步的增加。此外，本发明涉及用于改善哺乳动物、尤其是人的身体外观的本文所述的联合用药物和组合物以及这类联合用药物和组合物用于改善哺乳动物、尤其是人的身体外观的用途。人的身体超重是代谢紊乱发展、尤其使2型糖尿病发展的危害因素之一且同时通常是这类代谢紊乱、特别是2型糖尿病的结果。此外，已知大量抗糖尿病药物可使体重增加。因此，患有代谢紊乱、特别是2型糖尿病的人通常面临身体超重。由此在患有代谢紊乱、诸如2型糖尿病的人中尤其可以实现美容有益的体重降低。还可以将本文所述的这类彼此独立的联合用药物和组合物用于取代或补充患有2型糖尿病的人所服用的抗糖尿病药物以便预防(为了美容目的)体重进一步增加。
特别地，本发明涉及一种改善哺乳动物身体外观的方法，该方法包括下列步骤对所述哺乳动物口服给予一定剂量的游离形式或药物上可接受的盐形式的nateglinide和游离形式或药物上可接受的盐形式的glitazone以便有效影响葡萄糖代谢并重复给予所述剂量至出现美容有益的体重降低为止；其中同时或以任意顺序依次、分别或以固定组合的形式给予所述活性组分。另外，本发明特别涉及一种改善哺乳动物身体外观的方法，该方法包括对所述哺乳动物口服给予一种组合物的步骤，该组合物包括(a)游离形式或药物上可接受的盐形式的nateglinide和(b)一种药物上可接受的载体；其中该组合物能够在有水存在的情况下成粒而不需随后的压片前的粉碎步骤。此外，本发明涉及一种改善哺乳动物身体外观的方法，该方法包括对所述哺乳动物口服给予一种组合物的步骤，该组合物包括(a)游离形式或药物上可接受的盐形式的nateglinide和(b)一种药物上可接受的载体；其中在给药时约90重量百分比的nateglinide在10分钟的期限内被释放出来。
下列实施例解释了上述本发明；然而，它们并不以任何方式来限定本发明的范围。
实施例1Nateglinide片剂如下制备108,000片，各片含有120mg的nateglinide组成nateglinide 12.960kg乳糖，NF30.564kg微晶纤维素，NF 15.336kg聚乙烯吡咯烷酮(povidone)，USP 2.592kg交联羧甲基纤维素钠，NF 3.974kg胶体二氧化硅，NF1.382kg硬脂酸镁，NF1.231kg包衣材料opadry yelow 1.944kg纯水，USP* 适量*加工过程中除去制备工艺-变化形式(variante)在高剪切混合器中将微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、部分交联羧甲基纤维素钠、nateglinide和乳糖混合并在此后使用纯水制粒。另一方面，在一种collette gral成粒机中通过加入纯水使微晶纤维素、聚维酮、部分交联羧甲基纤维素钠、nateglinide和乳糖成粒。在流化床干燥器内干燥湿颗粒并将其过筛。将胶体二氧化硅和剩余的交联羧甲基纤维素钠混合、过筛并在V型掺合机内与干燥颗粒掺合。将硬脂酸镁过筛、与来自V型掺合机中的混合物掺合并在此后将总混合物压制成片剂。将opadry yelow悬浮于纯水中并用包衣混悬液给所述片剂包衣。
实施例2Nateglinide 1号的格林制剂颗粒内
nateglinide 120mg乳糖一水合物 283mg微晶纤维素 142mg聚乙烯吡咯烷酮 24mg交联羧甲基纤维素钠 24mg颗粒外硬脂酸镁 7mgopadry yelow 20mg实施例3Nateglinide 2号的格林制剂颗粒内nateglinide 120mg乳糖一水合物 283mg微晶纤维素 142mg聚乙烯吡咯烷酮 24mg交联羧甲基纤维素钠 24mg颗粒外交联羧甲基纤维素钠 12.8mg硬脂酸镁 11.4mgopadry yelow 18.0mg胶体二氧化硅 12.8mg下列实施例说明了单一疗法组合物的制备方法，其中nateglinide是唯一的活性剂且在成粒后不进行随后的粉碎步骤；然而，这些实施例不以任何方式来限定本发明的范围。
实施例4Nateglinide片剂如下制备108,000片，各片含有120mg的nateglinide组成nateglinide12.960kg乳糖，NF 30.564kg
微晶纤维素，NF 15.336kg聚乙烯吡咯烷酮，USP2.592kg交联羧甲基纤维素钠，NF 3.974kg胶体二氧化硅，NF 1.382kg硬脂酸镁，NF 1.231kg包衣材料opadry yelow 1.944kg纯水，USP* 适量*加工过程中除去制备工艺在一种collette gral成粒机通过加入纯水使微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、部分交联羧甲基纤维素钠、nateglinide和乳糖成粒。在流化床干燥器内干燥湿颗粒并将其过筛。将胶体二氧化硅和剩余的交联羧甲基纤维素钠混合、过筛并在V型掺合机内与干燥颗粒掺合。将硬脂酸镁过筛、与来自V型掺合机中的混合物掺合并在此后将总混合物压制成片剂。将opadry yelow悬浮于纯水中并用包衣混悬液给所述片剂包衣。该工艺的变化形式包括下列步骤在干燥后将胶体二氧化硅和剩余的交联羧甲基纤维素钠添加到第二种成粒机装料斗中、然后一起过筛并混合每批多达3台成粒机/干燥器的装填量。
实施例5Nateglinide的药物组合物(60mg)nateglinide 60mg乳糖一水合物141.5mg微晶纤维素 71mg聚乙烯吡咯烷酮 12mg交联羧甲基纤维素钠 18.4mg硬脂酸镁5.7mg胶体二氧化硅6.4mgopadry pink 9mg
实施例6Nateglinide的药物组合物(120mg)nateglinide 120mg乳糖一水合物283mg微晶纤维素 142mg聚乙烯吡咯烷酮 24mg交联羧甲基纤维素钠 36.8mg硬脂酸镁11.4mgopadry yellow 18.0mg胶体二氧化硅12.8mg实施例7Nateglinide的药物组合物(180mg)nateglinide 180mg乳糖一水合物214mg微晶纤维素 107mg聚乙烯吡咯烷酮 23mg交联羧甲基纤维素钠 58.5mg硬脂酸镁15.2mgopadry red 18.0mg胶体二氧化硅12.3mg实施例8Nateglinide的组合物、特别是药物组合物在一种collette gral成粒机加入5/7L的纯水将5.112kg微晶纤维素、0.864kg聚乙烯吡咯烷酮、0.864kg交联羧甲基纤维素钠、4.320kg nateglinide和10.118kg乳糖制粒。在一种Glatt CGP30流化床中干燥所得的颗粒。通过如表1中所示的筛测定样品的颗粒大小分布。
表1
因此，正如表1中所观察到的，该组合物能够在有水存在的情况下成粒而不需要粉碎步骤，从而产生一种颗粒组合物，它含有具有710μm(25#)或710μm(25#)以上大小的低于约1重量百分比的颗粒、含有具有500μm(35#)或500μm(35#)以上大小的低于约5重量百分比的颗粒、含有具有355μm或355μm以上大小的低于约12重量百分比的颗粒、含有具有250μm或250μm以上大小的低于约20重量百分比的颗粒、含有具有180μm或180μm以上大小的低于约25重量百分比的颗粒、含有具有125μm或125μm以上大小的低于约40重量百分比的颗粒、含有具有90μm或90μm以上大小的低于约70重量百分比的颗粒和/或含有具有45μm或45μm以上大小的低于约99重量百分比的颗粒。
更优选该组合物能够在有水存在的情况下成粒而不需要粉碎步骤，从而产生一种颗粒组合物，它含有具有710μm(25#)或710μm(25#)以上大小的低于约1重量百分比的颗粒、含有具有500μm(35#)或500μm(35#)以上大小的低于约5重量百分比的颗粒、含有具有355μm或355μm以上大小的低于约2重量百分比的颗粒、含有具有250μm或250μm以上大小的低于约20重量百分比的颗粒、含有具有180μm或180μm以上大小的低于约25重量百分比的颗粒、含有具有125μm或125μm以上大小的低于约25重量百分比的颗粒、含有具有90-95μm或90-95μm以上大小的低于约40-50重量百分比的颗粒和/或含有具有45μm或45μm以上大小的低于约90重量百分比的颗粒。
本领域技术人员根据说明书和本文所公开的实施方案显然可以得出本发明的其它实施方案。仅将说明书和实施例看作是典型的，下列权利要求指定了本发明的确切范围和实质。
权利要求
1.用于同时、单独或依次使用的联合用药物，它包括nateglinide(I) 和至少一种其它的抗糖尿病化合物以及任选地至少一种药物上可接受的载体，所述的其它抗糖尿病化合物选自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺酰脲类衍生物和二甲双胍组成的组，其中在每种情况中所述活性组分以游离形式或药物上可接受的盐的形式存在。
2.根据权利要求1所述的联合用药物，它是一种联用制剂或药物组合物。
3.根据权利要求2所述的联合用药物，它是一种包括同时、单独或依次用于预防或治疗疾病的nateglinide和glitazone的联用制剂。
4.根据权利要求1或2所述的联合用药物，其特征在于所述的其它抗糖尿病化合物是二甲双胍或盐酸二甲双胍。
5.根据权利要求1或3所述的联合用药物，其特征在于所述的其它抗糖尿病化合物选自glitazones的组。
6.根据权利要求5所述的联合用药物，其中所述的glitazone选自rosiglitazone和曲格列酮。
7.根据权利要求5所述的联合用药物，其中所述的glitazone是吡格列酮。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的联合用药物，其特征在于该联合用药物进一步包括胰岛素或该联合用药物至少包括两种抗糖尿病化合物或其药物上可接受的盐，其中所述的抗糖尿病化合物选自glitazones、磺酰脲类衍生物和二甲双胍组成的组。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的联合用药物，其特征在于nateglinide以B-型或H-型晶体修饰物的形式存在。
10.改善哺乳动物身体外观的方法，该方法包括下列步骤以有效影响葡萄糖代谢的剂量对所述哺乳动物口服给予权利要求1-9中任意一项的联合用药物并重复给予所述剂量直到用美容有利的减轻体重的情况出现为止。
11.治疗患代谢紊乱的温血动物的方法，该方法包括以抗代谢紊乱联合治疗有效量对所述动物给予nateglinide和至少一种其它抗糖尿病化合物的联合用药物的步骤，所述的其它抗糖尿病化合物选自glitazone、磺酰脲类衍生物和二甲双胍组成的组；其中所述的化合物也可以以其药物上可接受的盐的形式存在。
12.一种药物组合物，它包括抗代谢紊乱联合治疗有效量的权利要求1-9中任意一项的联合用药物和至少一种药物上可接受的载体。
13.一种药物组合物，它在药物载体中包括nateglinide和二甲双胍。
14.根据权利要求1-9中任意一项所述的联合用药物，它用于预防疾病、延缓疾病发展或治疗疾病。
15.权利要求1-9中任意一项所述的联合用药物在制备用于预防代谢紊乱、延缓它们发展或治疗它们的药物中的用途。
16.权利要求1-9中任意一项所述的联合用药物用于对哺乳动物进行美容治疗以便达到美容有利的减体重的目的的用途。
17.一种组合物，它包括(a)游离形式或药物上可接受的盐形式的nateglinide；和(b)一种药物上可接受的载体；其中该组合物能够在有水存在的情况下成粒而不需压片前的随后的粉碎步骤。
18.权利要求17的组合物，它包括nateglinide作为唯一的药理活性剂。
19.权利要求17或18的组合物，其中所述的组合物是片剂形式。
20.权利要求17或18的组合物，其中所述的组合物是一种颗粒组合物。
21.权利要求17或18的组合物，其中将所述的组合物包含在明胶胶囊中。
22.权利要求17-21中任意一项的组合物，其中所述的组合物能够在有约25-约80重量百分比的水存在的情况下成粒。
23.权利要求17-21中任意一项的组合物，其中所述的组合物能够在有水存在的情况下成粒而不需随后的粉碎步骤，从而形成含有小于约20重量百分比的具有250μm或250μm以上的大小的颗粒的颗粒组合物。
24.一种组合物，它包括(a)游离形式或药物上可接受的盐形式的nateglinide；和(b)一种药物上可接受的载体；其中约60-95重量百分比的nateglinide在30分钟的时间期限内被释放在水中。
25.权利要求24的组合物，它包括nateglinide作为唯一的药理活性剂。
26.权利要求24或25的组合物，它包括一种崩解剂。
27.权利要求26的组合物，其中所述的崩解剂具有超过1,000,000的分子量。
28.权利要求26或27的组合物，其中所述的崩解剂具有小于400微米或小于74微米的颗粒大小分布。
29.权利要求26-28中任意一项所述的组合物，其中所述的崩解剂是交联的聚乙烯吡咯烷酮。
30.权利要求17-29中任意一项所述的组合物，它包括胶体二氧化硅。
31.一种片剂形式的组合物，它包括乳糖一水合物、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。
32.权利要求17-31中任意一项所述的组合物，特征在于nateglinide以B-型或H-型晶体修饰物的形式存在。
33.一种制备包括下列组分的药物组合物的方法(a)游离形式或药物上可接受的盐形式的nateglinide；和(b)一种药物上可接受的载体，其中该方法包括使成分(a)和一种或多种药物上可接受的载体在有水存在的情况下成粒而不需随后的粉碎步骤。
34.权利要求33的方法，进一步包括将所述组合物压制成片剂或将所述组合物装入明胶胶囊的步骤。
35.权利要求33的方法，其中使所述的组合物在有约25-约80重量百分比水存在的情况下成粒。
36.权利要求33-35中任意一项的方法，其中在成粒后，所述的组合物含有小于约20重量百分比的具有250μm或250μm以上的大小的颗粒。
37.一种用于治疗代谢紊乱、更具体地说是糖尿病或与糖尿病相关的疾病和疾患、延缓它们发展或预防它们的方法，该方法包括根据需要对温血动物给予一种药物组合物，所述的药物组合物包括治疗有效量的游离形式或药物上可接受的盐形式的nateglinide，其中该药物组合物是权利要求17-32中任意一项所述的组合物。
38.一种改善哺乳动物身体外观的方法，该方法包括对所述的哺乳动物口服给予一种权利要求17-32中任意一项所述的组合物。
39.根据权利要求17-32中任意一项所述的组合物，它用于预防代谢紊乱、延缓它们发展或治疗它们。
40.权利要求17-32中任意一项所述的组合物在制备用于预防代谢紊乱、延缓它们发展或治疗它们的药物中的用途。
41.一种商品药包，它包括作为活性组分的nateglinide和至少一种其它抗糖尿病化合物以及在预防代谢紊乱、延缓它们发展或治疗它们的过程中或在改善哺乳动物身体外观的方法中同时、单独或依次使用它们的说明书；其中所述的其它抗糖尿病化合物选自glitazones、磺酰脲类衍生物和二甲双胍组成的组。
全文摘要
本发明一方面涉及一种诸如联用制剂或药物组合物这样的同时、分别或依次用于预防疾病尤其是代谢紊乱且特别是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病和疾患、延迟它们发展或治疗它们的联合用药物，它包括nateglinide(I)或瑞格列奈和至少一种其它的抗糖尿病化合物，该化合物选自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺酰脲类衍生物和二甲双胍组成的组；一种包括nateglinide和药物上可接受的载体的组合物并涉及这类组合物的制备方法；这类联用或组合物在制备用于预防代谢紊乱、延缓它们发展或治疗它们的药剂中的用途；一种预防温血动物疾病、延缓它们发展或治疗它们的方法；这类联用或组合物在对哺乳动物进行美容治疗中的用途以便达到用美容有利的减体重的目的；和一种改善温血动物身体外观的方法。
文档编号A61K31/425GK1635874SQ00801976
公开日2005年7月6日 申请日期2000年9月15日 优先权日1999年9月17日
发明者M·R·加特林, M·彭高夫斯基, R·O·玛尼昂, A·A·卡纳奇, C·奎塔德, M·埃里森 申请人:诺瓦提斯公司