专利名称：：用作皮肤外用剂的苯并[b]吡喃衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种皮肤外用剂以及一种对其适用的新化合物。更具体地说，本发明涉及一种含有对黑色素合成具有抑制活性的化合物的皮肤外用剂，所述皮肤外用剂可很好地预防和改善皮肤色素沉着并且适用于美白化妆品；本发明涉及一种优选用于所述皮肤外用剂、对黑色素的合成具有抑制活性的新化合物。
背景技术：
：造成斑点、雀斑及在晒伤后皮肤变黑的皮肤色素沉着主要是由于黑色素合成显著增强，而黑色素合成增加又归因于皮肤中黑素细胞的激活。这是涉及中老年人皮肤的问题之一。因此，为了预防或改善这样的皮肤色素沉着问题，已有熟知的皮肤外用剂，包括维生素C、过氧化氢水溶液、谷胱甘肽、胶态硫、氢醌、cathecol等。可是，如前所述用于预防和改善皮肤色素沉着的维生素C易于被氧化，因此不稳定并且引起含有较多水分的体系(如含水化妆品)脱色。过氧化氢水溶液也存在贮存期间稳定性及安全性的问题，而谷胱甘肽和胶态硫具有强烈的令人不快的气味以至限制了它们在产品中的使用。另外，那些添加剂如氢醌和cathecol可能存在安全性问题，如皮肤刺激和过敏反应。因此，现在没有在预防和改善皮肤色素沉着方面是令人满意的皮肤外用剂。即需要新的安全并且具有良好的美白活性的皮肤外用剂。另一方面，在用于本发明皮肤外用剂的由式(Ⅰ)所代表的化合物中，其中R为氢的化合物是已知化合物，它们描述于美国专利2，418，458／1947及2，418，459／1947等中。而且已知这些化合物中的inulavosin具有鱼毒素活性和抗细菌活性，例如对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等的抗菌活性(Heterocycles，第41卷，第9期，1923-1926(1995))。可是，人们并不知道包括上述化合物在内的式(Ⅰ)所代表的化合物对皮肤黑色素的合成具有抑制活性。另外，没有报道将式(Ⅰ)所代表的化合物用于皮肤外用剂，以预防和改善皮肤色素沉着。本发明的公开在这种情形下，进行了本发明并且本发明的一个目的就是提供一种皮肤外用剂，该皮肤外用剂不仅呈现良好的预防和改善皮肤色素沉着的作用，而且也不必担心对皮肤产生不利的影响，可以安全地使用。在此使用的术语“皮肤外用剂”指任何类型配方的组合物，该组合物可施用于皮肤并持续保持于该皮肤部位，在广义上使用的该术语包括化妆品、类药物、皮肤外用药等。为了实现上述目的从而进行了充分研究，本发明人发现下式(Ⅰ)所代表的化合物对活的黑素细胞的黑色素合成具有强烈的抑制活性，并且当在皮肤外用剂的基本配方中含有这些化合物时，它们呈现良好的预防和改善皮肤色素沉着的作用。本发明人也新生产了具有上述活性的化合物。基于这些完成了本发明。也就是说，本发明涉及一种皮肤外用剂，该皮肤外用剂含有一种或多种选自下式(Ⅰ)所代表的化合物(其中R1、R2、R3、R4及R5独立为氢原子或具有1到4个碳原子的烷基基团；而R为氢原子、酰基或糖基)。在本发明皮肤外用剂的优选实施方案中，一个或多个选自式(Ⅰ)所代表的化合物的含量范围为外用剂总重量的0．0005-10％(重量)。将本发明皮肤外用剂有利地用作美白皮肤的皮肤外用剂。本发明也涉及以下式(Ⅲ)所代表的化合物(其中R1、R2、R3、R4及R5独立为氢原子或具有1-4个碳原子的烷基基团；而R7为酰基或糖基)。以下对本发明进行详细描述。(1)为本发明皮肤外用剂的基本成分的式(Ⅰ)所代表的化合物本发明皮肤外用剂含有一个或多个上式(Ⅰ)所代表的化合物，作为必需成分。在式(Ⅰ)中，R1、R2、R3、R4及R5独立为氢原子或具有1-4个碳原子的烷基基团。具有1-4个碳原子的烷基基团可以为直链或支链，具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基等。其中特别优选甲基基团。在式(Ⅰ)中，R为羟基的氢原子或羟基氢原子的取代基，更具体为酰基或糖基。更准确地说，所述酰基基团包括R6-CO-代表的酰基，其中R6为具有1-17个碳原子的烷基或含有一到二个双键及3-17个碳原子的链烯基，而更具体为乙酰基、戊酰基、异辛酰基、硬脂酰基、异硬脂酰基、油酰基、十八碳二烯酰基等。前述糖基不特别受限，包括含有一个糖甙键末端的任意糖基，其中所述糖基为单糖或可通过一个糖甙键连接的双糖。其具体实例包括葡萄糖基、木糖基、果糖基、阿拉伯糖基、鼠李糖基、半乳糖基、蔗糖基、麦芽糖基等。另外，在式(Ⅰ)所代表的化合物中优选用于本发明皮肤外用剂的化合物包括以下式(Ⅱ)所代表的化合物(其中R为氢原子、R6-CO-代表的酰基或糖基；R6为含有1-17个碳原子的烷基或含有一个或二个双键及3到17个碳原子的链烯基)。上述式(Ⅱ)所代表的化合物是R1、R2、R3、R4及R5都为甲基的式(Ⅰ)化合物。另外，在式(Ⅱ)中当R为酰基或糖基时，在上式(Ⅰ)所代表的化合物中可引用相同的酰基或糖基。在上式(Ⅰ)所代表的化合物中，那些R为一个氢原子的化合物是已知的化合物。在美国专利2，418，458／1947和2，418，459／1947中描述了它们的合成方法。用所述方法生产的上述化合物可用于本发明。另外，在有利用于本发明的式(Ⅱ)化合物中，其中R为一个氢原子的化合物称为inulavosin。人们也知道所述化合物具有鱼毒素活性和抗细菌活性，例如对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等的抗菌活性(Heterocycles，第41卷，第9期，1923-1926(1995))。也可以用上面描述的方法生产inulavosin。可是，人们并不知道包括inulavosin在内的R为一个氢原子的上式(Ⅰ)化合物对皮肤黑色素的合成具有抑制活性。另外，不知道根据上述活性在皮肤上直接应用这类化合物可以产生所谓的美白作用，例如良好的预防和改善皮肤色素沉着，从而防止色素沉着造成的斑点、雀斑、晒伤后皮肤变黑或色素沉着如黑素沉着病。相信本发明人首次发现了这一点。另外，在式(Ⅰ)所代表的化合物中，下式(Ⅲ)所代表的化合物是在文献中未曾报道过的新化合物。下面式(Ⅲ)所代表的化合物相当于R为一个氢原子的式(Ⅰ)化合物的酰化化合物或糖甙。(其中R1、R2、R3、R4及R5独立为一个氢原子或一个具有1到4个碳原子的烷基基团；而R7为一个酰基或一个糖基)。在上式(Ⅲ)中，R1、R2、R3、R4及R5的实例可以引用与上式(Ⅰ)中的R1、R2、R3、R4及R5相同实例。另外，R7代表的酰基或糖基可以引用在式(Ⅰ)所代表的化合物中的相同酰基或糖基。另外，在上式(Ⅲ)所代表的新化合物中，下式(Ⅳ)所代表的那些化合物是可有利地用于本发明皮肤外用剂的化合物。式(Ⅳ)所代表的化合物相当于上述inulavosin的酰化化合物或糖甙。(其中R7为一个R8-CO-代表的酰基或一个糖基，其中R8为一个含有1到17个碳原子的烷基或含有一个或二个双键及3到17个碳原子的链烯基)。上式(Ⅳ)所代表的化合物是其中R1、R2、R3、R4及R5每个都为甲基的式(Ⅲ)化合物。另外，式(Ⅳ)中R7代表的酰基或糖基可以引用在上式(Ⅲ)所代表的化合物中的相同酰基或糖基。另外，这些新化合物中，特别优选用于本发明皮肤外用剂的化合物包括乙酰基inulavosin及inulavosin的葡萄糖甙。通过常规的方法，用已知的R为一个氢原子的式(Ⅰ)化合物如inulavosin生产这些新化合物，例如当目标化合物为酰基化的化合物时，通过与一种酰化剂如酰基氯的缩合反应进行生产，或当目标化合物为一种糖甙时，通过用硝酸银或氧化银作催化剂与一种糖的卤化物的缩合反应进行生产。(2)本发明的皮肤外用剂本发明皮肤外用剂的特征是含有一个或多个选自上式(Ⅰ)所代表的化合物。在式(Ⅰ)所代表的化合物中，优选用于本发明皮肤外用剂的化合物为inulavosin、酰基inulavosin及上式(Ⅱ)代表的inolabosin糖甙。其中特别优选inulavosin、乙酰基inulavosin及inulavosin葡萄糖甙。在本发明中，在皮肤外用剂的基本配方中添加一种或多种式(Ⅰ)所代表的化合物使其呈现良好的美白作用，这是因为对黑色素的合成具有抑制活性。上述化合物的含量范围优选为皮肤外用剂总重量的0．0005-10％(重量)。当然，如上所述，本发明皮肤外用剂可以包含单一式(Ⅰ)所代表的化合物或它们中的两种或多种化合物的组合。当联合使用两种或多种化合物时，可以认为上述含量优选范围是式(Ⅰ)所代表的化合物的总含量范围。即当该皮肤外用剂用于预防引起斑点、雀斑、晒伤后皮肤变黑或色素沉着如黑素沉着病的皮肤色素沉着时，就效果而言，它的理想含量为0．0005％(重量)或更多。另外，当该皮肤外用剂用于改善皮肤色素沉着时，它的含量优选为0．1％(重量)或更多，就效果而言，更优选1％(重量)或更多。从以下描述的实验结果可以明显看出，当上述化合物的含量低于0．0005％(重量)时，可观察到对黑色素合成的抑制活性显著降低的趋势，而尽管使用量高于10％(重量)，所述效果达到一个平台。因此，理想的是，本发明皮肤外用剂在上述范围内含有所述化合物。此外，本发明皮肤外用剂也是一种令人满意的外用剂，根据本发明皮肤外用剂含有的、作为一种不可缺少的成分的通式(Ⅰ)化合物的活性特征，可以以持续集聚于皮肤上的形式使用。在这方面，可以说大多数常规使用的皮肤外用剂采用了本发明皮肤外用剂需要的应用形式。虽然洗剂是本发明皮肤外用剂的一个实施例，但不能说是本发明皮肤外用剂的一个优选实施例，因为事实上它的应用形式是临时性的。另一方面，包裹材料(packmaterial)或类似物具有屏蔽作用，可是它与皮肤的接触时间是短暂的，因此它是本发明皮肤外用剂的一个优选实施例。可以用常规的方法，在常规用于皮肤外用剂(如皮肤外用药、化妆品等)的皮肤外用剂基础配方中掺入一种或多种选自式(Ⅰ)所代表的化合物获得本发明皮肤外用剂，并且可以用与常规的皮肤外用剂相同的方法生产本发明皮肤外用剂，只是其中掺入一种或多种选自式(Ⅰ)所代表的化合物。可以引用前述皮肤外用剂基本配方的成分，例如水性成分、油性成分、粉状成分、表面活性剂、粘合剂、着色剂、芳香剂、抗氧化剂、pH调节剂、螯合剂、防腐剂等等。除了式(Ⅰ)所代表的化合物，本发明皮肤外用剂可任选含有一种或多种药物成分，如湿润剂、紫外线防护剂及抗炎剂。另外，除了式(Ⅰ)所代表的化合物，本发明皮肤外用剂可任选含有一种或多种美白成分如增白剂(例如泛酰硫氢乙胺-S-磺酸、异阿魏酸、磷酸镁维生素C盐、熊果甙、曲酸、rinolic酸、rinolic酸甲酯等)。另外，本发明皮肤外用剂的应用形式可以是常规用于皮肤外用剂类型中的任意类型，包括例如软膏、乳膏、乳剂、洗剂、包裹材料(pack)等应用形式。本发明皮肤外用剂的应用包括化妆品、类药物、皮肤外用药等等。另外，该皮肤外用剂可以有益地用于美白。实现本发明的实例方法下面将通过实施例更详细地描述本发明。可是，不能按照其限制解释本发明。生产实施例1Inulavosin的合成(2′-羟基-2，4，4，7，4′-五甲基黄烷)将12．0g间甲酚溶解于100ml无水丙酮中，然后在冰冷却条件下通入氯化氢气体直至饱和，随后具塞在室温下放置24小时。此后，再用冰冷却得到的混合物，向其中加入少量的乙醚，并通过加入20％的氢氧化钠水溶液，随后剧烈搅拌过夜，从而赋予该混合物强碱性。紧接着，用1N盐酸中和由此得到的反应混合物，用乙醚萃取并取出乙醚层。浓缩乙醚层并通过硅胶色谱法纯化。然后浓缩必要的馏分并用少量的乙醚重结晶。因为得到的结晶是乙醚共轭物，所以用真空泵进行充分干燥。结果得到3．0g为白色粉末的Inulavosin。测量如此得到的Inulavosin的NMR，结果如下。(NMR测量结果)1H-NMR(在CDCl3中)；1．18(3H，s)，1．42(3H，s)，1．69(3H，s)，2．06(1H，d)，2．26(3H，s)，2．30(3H，s)，2．54(1H，d)，6．65(1H，d)，6．67(1H，s)，6．75(1H，s)，6．81(1H，d)，7．03(1H，d)，7．17(1H，d)。实施例1乙酰inulavosin的合成(2′-乙酰氧基-2，4，4，7，4′-五甲基黄烷)在将前述生产实施例1得到的5．0ginulavosin(2′-羟基-2，4，4，7，4′-五甲基黄烷)溶解于60ml吡啶和40ml乙酸酐的混合溶液中并留置该混合物过夜之后，将该反应混合物倾入水中。用乙醇重结晶形成的沉淀，得到4．8g乙酰inulavosin(2′-乙酰氧基-2，4，4，7，4′-五甲基黄烷)。测量如此得到的乙酰inulavosin的NMR，结果如下。(NMR测量结果)1H-NMR(在CDCl3中)；1．18(3H，s)，1．42(3H，s)，1．69(3H，s)，2．06(1H，d)，2．23(3H，s)，2．26(3H，s)，2．31(3H，s)，2．54(1H，d)，6．65(1H，d)，6．67(1H，s)，6．77(1H，s)，6．81(1H，d)，7．04(1H，d)，7．18(1H，d)。实施例2葡糖基inulavosin的合成(2′-O-葡糖基-2，4，4，7，4′-五甲基黄烷)将前述生产实施例1得到的5．0ginulavosin(2′-羟基-2，4，4，7，4′-五甲基黄烷)及7．0g四-O-乙酰基-葡糖基溴化物溶解于100ml二氯甲烷中，向其中加入4．0g氧化银并，并在光屏下搅拌该混合物。滤去银并浓缩滤液后，通过硅胶色谱法纯化该滤液，得到2′-(四-O-乙酰基-葡糖基)-2，4，4，7，4′-五甲基黄烷。在将所述化合物溶解于甲醇中并加入1NMeONa之后，在室温下搅拌该混合物以便前述化合物释放出乙酰基。在浓缩所述的反应混合物后，用乙醇重结晶得到6．3g葡糖基inulavosin(2′-O-葡糖基-2，4，4，7，4′-五甲基黄烷)。测量以上得到的2′-(四-O-乙酰基-葡糖基)-2，4，4，7，4′-五甲基黄烷的NMR，结果如下。(NMR测量结果)1H-NMR(在CDCl3中)；1．18(3H，s)，1．42(3H，s)，1．69(3H，s)，2．02(3H，s)，2．03(3H，s)，2．04(3H，s)，2．06(1H，d)，2．11(3H，s)，2．26(3H，s)，2．30(3H，s)，2．54(1H，d)，3．72(2H，m)，4．20(1H，m)，4．61(1H，d)，5．08-5．32(3H，m)，6．65(1H，d)，6．67(1H，s)，6．74(1H，s)，6．81(1H，d)，7．03(1H，d)，7．17(1H，d)。实施例3对黑色素合成的抑制活性为了评估本发明式(Ⅰ)所代表的化合物对黑素细胞中黑色素合成的抑制活性大小，进行了下列实验。(方法)将小鼠黑素瘤来源的细胞B-163×104细胞接种在一个塑料培养瓶(75cm3)中，在5％CO2和37℃的条件下，于含有10％胎牛血清的EagleMEM培养基中培养。在开始培养后两天，将前述生产实施例1中得到的inulavosin、实施例1中得到的乙酰inulavosin或在实施例2中得到的葡糖基inulavosin加入到培养瓶中，使其在培养基中的浓度为5×10-5到1×10-3(w／v％)，如下面表1到3中所示，并再继续培养4天。在完成培养后，从培养瓶中移去培养基并用平衡的磷酸盐缓冲溶液(此后称为“PBS”)洗涤培养瓶。此后，用含有胰蛋白酶和EDTA的溶液将粘在培养培养瓶上的细胞剥离，然后离心得到的混合物收集细胞。用PBS洗涤收集的细胞后，将1N的氢氧化钠加入到沉淀中，并且加热溶解该混合物。冷却后，加入氯仿并搅拌该混合物，并再次离心。在400nm测量产生的上清液的吸收度，并通过预先用合成黑色素做的校准曲线获得黑色素的量。获得的黑色素量以每106细胞中的重量(ug)为单位。在实验中，使用五个培养瓶用于试验样品的每个浓度。表1到表3显示了获得的结果，该结果为五个培养瓶的平均值与标准离差。表1到3分别显示了inulavosin、乙酰inulavosin及葡糖基inulavosin的结果。另外，作为对照，除了不加入式(Ⅰ)所代表的化合物外，按照与前述相同的实验测定黑色素的量。根据缺少样品的黑色素量和样品存在的黑色素量，从下列方程式得到黑色素合成的抑制比率(R(％))。在方程式中黑色素的量是从五个培养瓶得到的平均值。R(％)=(A-B)×100／AR黑色素合成抑制比率A缺少样品的黑色素量B存在样品的黑色素量在表1到3最右边一列分别显示了所述结果。表1<tablesid="table1"num="001"><table>inulavosin(w／v％)黑色素量(ug／106细胞)抑制比率(％)未添加样品3．23±0．36-5×10-52．74±0．3215．21×10-42．23±0．2431．05×10-40．87±0．2173．11×10-30．28±0．1791．3</table></tables>表2<tablesid="table2"num="002"><table>乙酰inulavosin(w／v％)黑色素量(ug／106细胞)抑制比率(％)未添加样品3．23±0．36-5×10-52．93±0．359．31×10-42．42±0．2625．15×10-41．22±0．1762．21×10-30．39±0．1887．9</table></tables>表3<tablesid="table3"num="003"><table>葡糖基inulavosin(w／v％)黑色素量(ug／106细胞)抑制比率(％)未添加样品3．23±0．36-5×10-53．02±0．336．51×10-42．52±0．2322．05×10-41．35±0．1758．21×10-30．62±0．1580．8</table></tables>0．0005％(w／v)或更大的浓度时所述活性是显著的。注意到在上述实验期间观察到式(Ⅰ)所代表的化合物对黑素细胞无毒性。由此可知式(Ⅰ)所代表的化合物具有高度的安全性。实施例4制备水包油型乳膏按照在下表4中显示的配方，用下面的生产方法制备水包油型乳膏。(生产方法)合并组成(A)中的成分并于80℃加热。也合并组成(B)中的成分并于80℃加热。将组成(B)加入到组成(A)中并搅拌乳化。此后，将该混合物冷却到35℃。表4实施例5实际应用试验下面，考虑到上述对黑色素合成的抑制活性的实验结果，为了证明本发明皮肤外用剂预防和改善皮肤色素沉着的效果是多么好并证实其有效性，用上述实施例4获得的水包油型乳膏进行长期连续使用的实际使用试验。除了用蒸馏水代替inulavosin外，用与实施例4相同的方法制备的水包油型乳膏作为对照制剂。亦即，将40名患有黑色面色、斑点或雀斑的女性志愿者分为两个统计学上均等的A组和B组。A组的人使用本发明实施例4的水包油型乳膏，而B组的人使用油包水型乳膏的对照制剂，在她们的面部施用3个月。3个月后，裸眼评估色素沉着的改善效果并进行组间比较。根据显著改善、明显改善、略微改善、没有变化及恶化五级判断标准进行评估。表5显示了观察到的结果。判定得到略微改善或更好效果的人数并计算有效人数，然后计算有效人数与构成该组的总人数(即20)的百分率，该值即为有效率。表5按照表5显示的结果，证明本发明皮肤外用剂与对照的皮肤外用剂相比，具有优良的预防和改善皮肤色素沉着的作用。另外，在施用本发明皮肤外用剂的皮肤部位没有观察到不需要的反应，这点也证明本发明皮肤外用剂具有高度安全性。实施例6乳剂的制备按照在表6中显示的配方，用下面的生产方法制备乳剂。(生产方法)在70℃、搅拌下分别溶解组成(A)中的成分和组成(B)中的成分。将组成(A)加入到组成(B)中并初步乳化，然后用一个均相混合器使其均匀乳化。乳化后，搅拌下冷却该乳剂到30℃。表6实施例7洗剂的制备按照在表7中显示的配方，用下面的生产方法制备洗剂。(生产方法)合并组成(A)的成分并在室温下溶解。另一方面，在室温下将组成(B)中的成分溶解。将组成(B)加入到组成(A)中使其溶解。表7实施例8包裹疗法材料(PackMaterial)的制备按照在表8中显示的配方，用下面的生产方法制备包裹疗法材料。(生产方法)在室温下将组成(A)的成分分散并溶解。另一方面，在室温下将组成(B)中的成分溶解。将组成(B)加入到组成(A)中，并使其均匀溶解。表8实施例9制备水包油型乳膏按照在表9中显示的配方，用下面的生产方法制备水包油型乳膏。(生产方法)合并组成(A)中的成分并在80℃加热。也合并组成(B)中的成分并在80℃加热。将组成(B)加入到组成(A)中并搅拌乳化。然后，将该混合物冷却到35℃。表9工业适用性本发明皮肤外用剂在预防和改善皮肤色素沉着方面呈现良好的作用，这归因于式(Ⅰ)所代表的化合物对黑色素合成具有良好的抑制活性。另外，不必担心上述化合物的安全性，以至可以说使用本发明皮肤外用剂没有安全性方面的问题。权利要求1．一种皮肤外用剂，它包含一种或多种选自下式(Ⅰ)所代表的化合物(其中R1、R2、R3、R4及R5独立为氢原子或具有1-4个碳原子的烷基基团；而R为氢原子、酰基或糖基)。2．权利要求1要求保护的皮肤外用剂，其中所述式(Ⅰ)代表的化合物为下面的式(Ⅱ)所代表的化合物(其中R为氢原子、R6-CO-代表的酰基或糖基；其中R6为具有1-17个碳原子的烷基或具有一个或二个双键以及3-17个碳原子的链烯基)。3．权利要求1要求保护的皮肤外用剂，它包括一种或多种选自inulavosin、乙酰inulavosin及inulavosin葡萄糖苷的化合物。4．权利要求1-3中的任意一项中要求保护的皮肤外用剂，其中所述一种或多种选自式(Ⅰ)所代表的化合物的含量为所述外用剂总重量的0．0005-10％(重量)。5．权利要求1-4中的任意一项中要求保护的皮肤外用剂，其中所述外用剂用于美白皮肤。6．一种由下式(Ⅲ)所代表的化合物(其中R1、R2、R3、R4及R5独立为氢原子或具有1-4个碳原子的烷基基团；而R7为酰基或糖基)。7．权利要求6要求保护的化合物，其中所述化合物为下式(Ⅳ)所代表的化合物(其中R7为R8-CO-代表的酰基或糖基，其中R8为具有1-17个碳原子的烷基或含有一个或二个双键以及3-17个碳原子的链烯基)。8．权利要求7要求保护的化合物，其中所述化合物为乙酰inulavosin或inulavosin葡萄糖苷。全文摘要提供一种皮肤外用剂;该皮肤外用试剂不仅呈现良好的预防和改善皮肤色素沉着的作用而且也不需担心给皮肤造成不利影响,可以安全地使用,在皮肤外用剂中加入一个或多个选自式(Ⅰ)代表的化合物;其中R文档编号C07H17/04GK1294587SQ99804305公开日2001年5月9日申请日期1999年1月28日优先权日1998年1月28日发明者服部孝雄,片桐崇行,北田好男,吉田隆志,伊藤秀之申请人:宝丽化学工业有限公司