一种2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3（2h）-酮的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种2?苯基?1,1?二氧?1,2?苯并异噻唑?3(2H)?酮的制备方法，包括：(1)将苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在0～5℃搅拌下滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕升至室温，继续搅拌反应1～2h，抽滤，得到苯基重氮四氟硼酸盐；(2)在?5℃～5℃将1,1?二氧?1,2?苯并异噻唑?3(2H)?酮、碱、铜盐催化剂和溶剂搅拌混合，然后分批加入苯基重氮四氟硼酸盐，在?5℃～室温搅拌下反应6～8h，反应完成后萃取、干燥、蒸去溶剂、重结晶，即得。本发明以铜盐为催化剂，缩短了反应时间，同时提高了收率；制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。
【专利说明】
_种2_苯基-1 ,1-二氧-1 ,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的制备 方法
技术领域
[0001 ]本发明属于药物中间体领域，特别涉及一种2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3 (2H)-酮的制备方法。
【背景技术】
[0002] 2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮（I)及其衍生物是重要的药物合成 中间体，在有机药物等的合成中发挥着重要的作用（Wright，S .W. ;Petraitis，J. J.; Abelman,M.M.；Bostrom,L.L.；Corbett,R.L.；Green,A.M.；Kindt,R.M.；Sherk,S.R.； Magolda,R.L.Inhibition of cartilage breakdown by isothiazolones，Bioorganic Medicinal Chemistry Letters,1993,3(12):2875-2878.；Ashe,B.M.；Clark,R.L.；Jones, H.；Zimmermann,M..Selective inhibition of human leukocyte elastase and bovine-chymotrypsin by novel heterocycles . Journal of Biological Chemistry，1981，256 (22):11603-11606.)。
[0003] 文献报道2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮化合物（I)的合成方法主 要为1，1_二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮和苯等以二醋酸碘苯为氧化剂反应得到2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2!1)-酮（1)(1(1111，!1丄. ；1(1111，了.；(：11〇,5.!1.;(：11&叫， S..Intermolecular oxidative C-N bond formation under metal-free conditions: control of chemoselectivity between aryl sp2and benzylic sp3C_H bond formation.Journal of the American Chemical Society,2011，133(41):16382-16385)〇 Zhang等也报道了以氯化亚铜为催化剂，以Selectf luor为氧化剂，1，1-二氧-1，2-苯并异噻 唑-3(2H)_酮和苯制得2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮化合物（I)，收率达 90%(Sun,K.；Li,Y.；Zhang,Q..Copper-catalyzed arenes amination with saccharins.Science China:Chemistry,2015,58(8):1354-1358·)〇
[0004] 合成方法一：
[0005]
[0006] Mi等也报道了使用1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮与苯基硼酸在醋酸铜作 用下发生交叉偶联反应得到2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2!1)-酮（1)(1^.8.; Liao,P.Q.；Tu,T.；Bi,X.H..Decarbonylative C~C bond formation reactions of saccarins by Nickel catalysis : homocoup1ing and cycloaddition,Chemistry, A European Journal,2015,21(14):5332-5336)〇
[0007] 合成方法二：
[0008]
[0009] 但上述合成方法都使用了昂贵的金属催化剂或者起始原料较贵，生产成本高。因 此，开发新的合成方法具有重要意义。
【发明内容】
[0010] 本发明所要解决的技术问题是提供一种2-苯基-1，1-二氧-1，2_苯并异噻唑-3 (2H)-酮的制备方法，该方法以铜盐为催化剂，缩短了反应时间，同时提高了收率;制备方法 起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前 景。
[0011] 本发明的一种2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮的制备方法，包括： [0012] ⑴将苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在〇~5°C搅拌下滴加亚硝酸钠水溶液， 滴加完毕升至室温，继续搅拌反应1~2h，抽滤，得到苯基重氮四氟硼酸盐;其中，苯胺、氟硼 酸和亚硝酸钠的添加量为0.5~lmol: 220~300g: 1.0~1.5mol;
[0013] (2)在-5°C~5°C将1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)_酮、碱、铜盐催化剂和溶剂 搅拌混合，然后分批加入苯基重氮四氟硼酸盐，在-5 °C~室温搅拌下反应6~8h，反应完成 后萃取、干燥、蒸去溶剂、重结晶，得到2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮;其中， 1，1_二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮、苯基重氮四氟硼酸盐、铜盐催化剂的摩尔比为1.0: 1 · 0~2 · 0:0 · 2~1 · 0〇
[0014] 所述步骤(1)中的水与苯胺的体积摩尔比为100~200ml: 0.1~0.2mol。
[0015] 所述步骤(2)中的碱为碳酸钾或碳酸钠，与1，1_二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮 的摩尔比为1.0~2.0:1.0。
[0016] 所述步骤(2)中的铜盐催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜。
[0017] 所述步骤(2)中的溶剂为二甲亚砜，与1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)_酮的体 积摩尔比为1〇〇~200ml: 0 · 1~0 · 2mol。
[0018]所述步骤(2)中的分批加入为在2h内分批加入。
[0019]所述步骤(2)中的萃取采用乙酸乙酯萃取。
[0020]所述步骤(2)中的干燥采用无水硫酸钠干燥。
[0021]所述步骤(2)中的重结晶采用95%乙醇重结晶。
[0022]本发明以苯胺为原料与亚硝酸钠反应制得苯基重氮四氟硼酸盐，而后以氯化亚铜 等铜盐为催化剂，与1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3 (2H)-酮反应制得2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮(I)，收率可达78%。具体的制备反应式如下：
[0023]
[0024] 2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)_酮的结构式为：
[0025]
[0026] 熔点：185~187Γ。
[0027] 性状：白色固体。
[0028] 2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮的核磁氢谱数据如下：
[0029] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6)S:7.58(s，5H)，7.90-7.95(m，2H)，8.02(d，lH)，8.18(d， 2H)〇
[0030] 2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮的核磁碳谱数据如下：
[0031] 13C NMR(101MHz,DMS0-d6)5:121.28,125.67,127.18,128.70,128.78,129.97, 130.17,134.52,135.15,137.57,158.43。
[0032] 有益效果
[0033] 本发明以铜盐为催化剂，缩短了反应时间，同时提高了收率;制备方法起始原料易 得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。
【附图说明】
[0034] 图1为本发明化合物的核磁共振氢谱；
[0035] 图2为本发明化合物的核磁共振碳谱。
【具体实施方式】
[0036] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人 员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。
[0037] 实施例1
[0038]将苯胺9.3g(0. lmol)，水 100mL，40%氟硼酸水溶液44.0g(0.2mol)，于0°C搅拌下 滴加亚硝酸钠13.8g(0.2mol)和50mL水的溶液，滴毕升至室温继续搅拌反应2h，反应完毕抽 滤，得到苯基重氮四氟硼酸盐白色固体14.6g，收率76.0%，直接用于下步反应。
[0039] 实施例2
[0040]将苯胺 18 · 6g (0 · 2mo 1)，水 150mL，40 % 氟硼酸水溶液44 · 0g (0 · 2mo 1)，于5 °C 搅拌下 滴加亚硝酸钠15.2g(0.22mol)和50mL水的溶液，滴毕升至室温继续搅拌反应2h，反应完毕 抽滤，得到白色苯基重氮四氟硼酸盐24. lg，收率62.5%，，直接用于下步反应。
[0041 ] 实施例3
[0042] 取1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)_ 酮 18.38(0.1!11〇1)、氯化亚铜3.(^(0.03111〇1) 和碳酸钾13.8g(0.1mol)，加入二甲亚砜100mL，-5°C搅拌下分批加入苯基重氮四氟硼酸盐 21. lg(0.1 lmol)，2h加完，加入完毕-5 °C搅拌lh，缓慢升至室温搅拌4h。反应完毕，加水 1 OOmL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯150mL X 3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去 溶剂，95%乙醇重结晶得白色固体2-苯基-1，1-二氧-1，2_苯并异噻唑-3(2H)_酮21.0g，收 率约81.2%，mp:185~188Γ。
[0043] 实施例4
[0044] 取1 ,1-二氧-1 ,2-苯并异噻唑-3(2H)_酮35.0g(0.19mol)、溴化亚铜 18. lg (0.12mol)和碳酸钾27.6g(0.2mol)，加入二甲亚砜200mL，_5°C搅拌下分批加入苯基重氮四 氟硼酸盐38.4g(0.2mol)，2h加完，加入完毕-5°C搅拌lh，缓慢升至室温搅拌6h。反应完毕， 加水300mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯250mL X 3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥， 蒸去溶剂，95%乙醇重结晶得白色固体2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮 36.2g，收率约73.5%，mp:185~187Γ。
[0045] 实施例5
[0046]取1，1-二氧-1 ,2-苯并异噻唑-3(2H)_酮20.0g(0. llmol)、氯化亚铜4.9g (0.05mol)和碳酸钾16.6g(0.12mol)，加入二甲亚砜120mL，_5°C搅拌下分批加入苯基重氮 四氟硼酸盐13.8 8(0.15111〇1)，211加完，加入完毕-5°(：搅拌111，缓慢升至室温搅拌511。反应完 毕，加入水150mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯200mLX3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠 干燥，蒸去溶剂，95%乙醇重结晶得白色固体2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮 19.6g，收率约68.8%，mp:184~186°C。
[0047] 实施例6
[0048] 取1 ,1-二氧-1 ,2-苯并异噻唑-3(2H)_酮 30.0g(0.16mol)、碘化亚铜 19.0g (0. lmol)和碳酸钠17.0g(0.16mol)，加入二甲亚砜130mL，_5°C搅拌下分批加入苯基四氟硼 酸重氮盐32.6 8(0.17111〇1)，211加完，加入完毕-5°(：搅拌111，缓慢升至室温搅拌611。反应完毕， 加入水200mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯250mLX 3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干 燥，蒸去溶剂，95%乙醇重结晶得白色固体2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮 31.3 8，收率约75.5%，1^:185~187。(：。
[0049] 实施例7
[0050] 取1 ,1-二氧-1 ,2-苯并异噻唑-3(2H)_ 酮 30.0g((K 16mol)、氯化亚铜 32.7g (0 · 32mol)和碳酸钠17.0g(0 · 16mol)，加入二甲亚砜130mL，_5°C搅拌下分批加入苯基四氟 硼酸重氮盐32.68(0.17111〇1)，211加完，加入完毕-5°(：搅拌111，缓慢升至室温搅拌611。反应完 毕，加入水200mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯250mLX3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠 干燥，蒸去溶剂，95%乙醇重结晶得白色固体2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮 35.0g，收率约84.5%，mp:185~187Γ。
【主权项】
1. 一种2-苯基-1，1-二氧-1，2_苯并异噻唑-3(2H)_酮的制备方法，包括： (1) 将苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在〇~5°C搅拌下滴加亚硝酸钠水溶液，滴加 完毕升至室温，继续搅拌反应1~2h，抽滤，得到苯基重氮四氟硼酸盐;其中，苯胺、氟硼酸和 亚硝酸钠的添加量为〇 · 5~lmol: 220~300g: 1 · 0~1 · 5mol; (2) 在-5°C~5°C将1，1-二氧-1，2_苯并异噻唑-3(2H)_酮、碱、铜盐催化剂和溶剂搅拌 混合，然后分批加入苯基重氮四氟硼酸盐，在-5 °C~室温搅拌下反应6~8h，反应完成后萃 取、干燥、蒸去溶剂、重结晶，得到2-苯基-1，1-二氧-1，2_苯并异噻唑-3(2H)_酮;其中，1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮、苯基重氮四氟硼酸盐、铜盐催化剂的摩尔比为1.0:1.0~ 2.0:0.2~1.0〇2. 根据权利要求1所述的一种2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮的制备方 法，其特征在于:所述步骤(1)中的水与苯胺的体积摩尔比为100~200ml: 0.1~0.2mol。3. 根据权利要求1所述的一种2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮的制备方 法，其特征在于:所述步骤(2)中的碱为碳酸钾或碳酸钠，与1，1_二氧-1，2-苯并异噻唑-3 (2H)-酮的摩尔比为1.0~2.0:1.0。4. 根据权利要求1所述的一种2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮的制备方 法，其特征在于:所述步骤(2)中的铜盐催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜。5. 根据权利要求1所述的一种2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮的制备方 法，其特征在于:所述步骤(2)中的溶剂为二甲亚砜，与1，1_二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_ 酬的体积摩尔比为100~200ml: 0.1~0.2mol。6. 根据权利要求1所述的一种2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮的制备方 法，其特征在于:所述步骤(2)中的分批加入为在2h内分批加入。7. 根据权利要求1所述的一种2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮的制备方 法，其特征在于:所述步骤(2)中的萃取采用乙酸乙酯萃取。8. 根据权利要求1所述的一种2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮的制备方 法，其特征在于:所述步骤(2)中的干燥采用无水硫酸钠干燥。9. 根据权利要求1所述的一种2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并异噻唑-3(2H)_酮的制备方 法，其特征在于:所述步骤(2)中的重结晶采用95 %乙醇重结晶。
【文档编号】C07D275/06GK106008391SQ201610361604
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月26日
【发明人】赵圣印, 欧阳余庆
【申请人】东华大学