一种抗癌药物达沙替尼的中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗癌药物达沙替尼的中间体的制备方法，该方法包括：将N?(2?氯?6?甲基苯基)?3?乙氧基丙烯酰胺与溴化亚铜和1?丁基?3?甲基咪唑四氟硼酸盐搅拌混合；然后将硫脲加入到上述混合所得的混合物中接触反应得到达沙替尼中间体2?氨基?N?(2?氯?6?甲基苯基)噻唑?5?甲酰胺。本发明的制备达沙替尼方法步骤简单、条件温和并且收率高，同时，反应时间也大大缩短。
【专利说明】
一种抗癌药物达沙替尼的中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种抗癌药物达沙替尼的中间体的制备 方法
【背景技术】
[0002] 达沙替尼(Parecoxib Sodium)，化学名为N-(2_氯_6_甲基苯基)_2_[ [6-[4-(2_轻 乙基)-1 -哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，是一种络氨酸激酶抑制剂，用 于治疗既往治疗失败或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的患者，也用于治疗对其他疗 法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。该药物由百时美施 贵宝公司研发，具体结构如下：
[0003]
[0004] 目前，关于达沙替尼的合成方法研究较多，这些方法基本都以2-氨基-N_(2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺为中间体，一类是采用噻唑环化合物作为起始原料，例如 J. Med. Chem .，2004，6658报道了关于合成达沙替尼的路线，具体路线如下：
[0005]
[0006]以及，CN1348370A公开了一种达沙替尼的制备方法，该方法以2-氨基噻唑-5-羧酸 乙酯为起始原料，具体合成路线如下：
[0007]
[0008] 上述方法都存在线路较长，且多步条件苛刻需要无水、无氧、低温等条件，多次用 到金属锂试剂以及NaH，不适合工业化生产，收率低、选择性差的缺陷。
[0009] 另一类制备工艺主要以非噻唑原料通过缩合制备噻唑中间体，例如 CN103483289B、CN103408542A等，具体工艺路线如下：
[0010]
[0011] 上述方法中，嚜唑环的形成步骤5大量使用NBS，成本大大提高，并且NBS反应必须 在低温下进行，条件苛刻，另外，也提高了后处理的工作量。
[0012] 因此，本领域仍需一种方法简单、条件温和并且收率高的制备达沙替尼中间体的 方法。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的在于克服现有的制备达沙替尼中间体2-氨基-N_(2-氯-6-甲基苯 基)噻唑-5-甲酰胺的方法中的缺陷，提供一种条件温和、步骤简单且收率高的制备抗癌药 物达沙替尼的中间体的方法。
[0014] 发明人在研究中意外发现，将溴化亚铜和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐可以在 特别温和条件下卤代取代产物，继而协同促进与硫脲的环合反应得到噻唑环，从而获得达 沙替尼中间体，反应广率有效提尚，并且反应速度也大大提尚。
[0015] 为了实现上述目的，本发明提供一种达沙替尼中间体的制备方法，该方法包括:将 N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与溴化亚铜和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐搅 拌混合;然后将硫脲加入到上述混合所得的混合物中接触反应得到达沙替尼中间体2-氨 基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。
[0016] 在发明中，发明人将溴化亚铜和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐先与起始原料搅 拌，有利于反应得进行，并且使得后续环合反应更加稳定，收率更高，优选地，该方法的具体 过程包括:室温将N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与溴化亚铜和1-丁基-3-甲基 咪唑四氟硼酸盐在THF中搅拌混合;然后升温至30~40°C，将硫脲加入到上述混合所得的混 合物中接触反应。所述搅拌混合的时间例如可以为20~40min。
[0017]为了提高反应的原子经济性，优选地，N-(2_氯-6-甲基苯基)-3_乙氧基丙烯酰胺 与硫脲、溴化亚铜、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的用量摩尔比为1:1.5~3:0.5~1:0.2 ~0.5。进一步优选地，N-(2-氯-6-甲基苯基）-3-乙氧基丙烯酰胺与硫脲、溴化亚铜、1-丁 基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的用量摩尔比为1:2~3:0.6~0.8:0.2~0.4。
[0018] 尽管本发明的反应在普通条件下即可反应，为了避免空气等对反应得影响，进一 步提高反应收率和效率，所述接触反应和脱氢反应都在保护气体存在下进行，所述保护气 体为氮气、氦气或氩气。
[0019] 在本发明中，反应的溶剂优选为THF、DMF中的一种或多种。
[0020] 在本发明中，还可以包括对上述方法得到的达沙替尼中间体进行纯化的步骤，所 述纯化方法并没有特别的限定，可以采用本领域常规的手段进行纯化，例如可以为将2-氨 基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺在甲醇/乙醇中重结晶或者溶于二氯甲烷然后使 用石油醚等搅拌析出产物。
[0021] 在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于 2%〇
[0022] 本发明的方法得到的中间体2-氨基-N_(2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺，可以 根据常规技术手段与氯代嘧啶、羟乙基哌嗪在碱性条件下亲核反应得到达沙替尼。
[0023] 本发明制备达沙替尼的方法的具体路线如下：
[0024]
[0025] 与现有技术相比，采用本发明提供的制备达沙替尼的方法，反应步骤更加简单，反 应收率有效提高;特别地，噻唑环避免大量使用NBS，条件温和，收率也有效提高，降低了反 应后处理的工作量，同时反应时间也大大缩短。
[0026] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0027] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 是对本发明的保护范围的进一步限定。
[0028] 在以下实施例中，起始原料N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[ (6-氯-2-甲基-4-嘧啶基） 氨基]-5-噻唑甲酰胺根据CN102010407A制备，其余试剂均为市售品。
[0029] 实施例1
[0030] -种达沙替尼中间体2-氨基-N_(2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺的制备方法， 该方法包括:室温将N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)与溴化亚铜 11.5g(80mmol)和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐6.7g(30mmol)加入到烧瓶中在120ml THF 中搅拌混合30min;然后升温至40°C，将硫脲15.2g(200mmol)加入到上述混合所得的混合物 中接触反应1.5小时，冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇 重结晶，干燥得2-氨基-N-( 2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺26.5g，收率为98.9 %，纯度 99.66%〇 [0031] 实施例2
[0032] 一种达沙替尼中间体2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺的制备方法， 该方法包括:室温将N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)与溴化亚铜 10g(70mmol)和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐9g(40mmol)加入到烧瓶中在120ml THF中搅 拌混合25min;然后升温至35°C，将硫脲22.8g(300mmol)加入到上述混合所得的混合物中接 触反应2小时，冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结 晶，干燥得2_氨基-N-( 2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺26.3g，收率为98.2 %，纯度 99.57%〇 [0033] 实施例3
[0034] 一种达沙替尼中间体2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺的制备方法， 该方法包括:室温将N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)与溴化亚铜 8.6g(60mmol)和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐4.5g(20mmol)加入到烧瓶中在120ml THF 中搅拌混合25min;然后升温至30°C，将硫脲19g(250mmol)加入到上述混合所得的混合物中 接触反应1.5小时，冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重 结晶，干燥得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺26.3g，收率为98.4%，纯度 99.64%〇
[0035] 实施例4
[0036] -种达沙替尼中间体2-氨基-N_(2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺的制备方法， 该方法包括:室温将N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)与溴化亚铜 14.3g( lOOmmol)和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐11.3g(50mmol)加入到烧瓶中在120ml THF中搅拌混合30min;然后升温至30°C，将硫脲11.4g(150mmol)加入到上述混合所得的混 合物中接触反应2小时，冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙 醇重结晶，干燥得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺25.6g，收率为95.5%，纯度 99.81%〇
[0037] 实施例5
[0038] 一种达沙替尼中间体2-氨基-N_(2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺的制备方法， 该方法包括:室温将N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)与溴化亚铜 7.2g(50mmol)和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐4.5g(20mmol)加入到烧瓶中在120ml THF 中搅拌混合20min;然后升温至40°C，将硫脲15.2g(200mmol)加入到上述混合所得的混合物 中接触反应2小时，冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重 结晶，干燥得2-氨基-N-( 2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺25.4g，收率为94.7 %，纯度 99.55%〇
[0039] 实施例6
[0040] 如实施例1中的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备方法，所不同 的是，溴化亚铜的用量为1.4g(10mmol)，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺 24 · 3g，收率为90 · 9 %，纯度99 · 53 %。
[0041 ] 实施例7
[0042 ] 如实施例1中的2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备方法，所不同 的是，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的用量为1. lg(5mmol)，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯 基)噻唑-5-甲酰胺24.4g，收率为91.0%，纯度99.64%。
[0043] 对比例1
[0044] 根据CN103483283289B实施例1 3)中的方法制备2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻 唑-5-甲酰胺，具体步骤如下：
[0045] 往1.5L反应瓶中，加入70gN-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺和0.7L异丙 醇，搅拌下分批加入60g NBS，加料时控制温度<25 °C。加完后，保温搅拌4h，然后加入26g硫 脲，加完后升温回流51UTLC检测至原料反应完全。将反应液降至室温，滴加氨水调pH = 8-9。 将反应液浓缩至一半体积，降温析料，过滤、水洗，得黄色固体粗品，用异丙醇:水=1:3的混 合溶剂重结晶，得71.8g黄色固体即为目标化合物2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲 酰胺，收率为91.8 %，纯度98.21 %。
[0046] 对比例2
[0047] 如实施例1的2-氨基-N_(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备，所不同的是， 不加入溴化亚铜，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺16.3g，收率为60.9%，纯 度99.20%。
[0048] 对比例3
[0049] 如实施例1的2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备，所不同的是， 不加入1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺 13.8g，收率为 51.4%，纯度97.92%。
[0050] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0051] 另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组 合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种抗癌药物达沙替尼的中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括:将N-( 2-氯_ 6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与溴化亚铜和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐搅拌混合； 然后将硫脲加入到上述混合所得的混合物中接触反应得到达沙替尼中间体2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该方法的具体过程包括:室温将N-( 2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与溴化亚铜和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐在THF中 搅拌混合;然后升温至30~40°C，将硫脲加入到上述混合所得的混合物中接触反应。3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基 丙烯酰胺与硫脲、溴化亚铜、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的用量摩尔比为1:1.5~3:0.5 ~1:0.2~0.5〇4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯 酰胺与硫脲、溴化亚铜、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的用量摩尔比为1:2~3:0.6~0.8: 0 · 2~0 · 4〇5. 根据权利要求1-4所述的方法，其特征在于，搅拌混合以及接触反应都在保护气体存 在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
【文档编号】C07D277/56GK106008392SQ201610405209
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月9日
【发明人】陈令浩
【申请人】青岛辰达生物科技有限公司