托菲替尼的中间体及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种托菲替尼的中间体即式VI化合物及其晶型和其制备方法，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为7.4°、10.0°、11.8°、14.6°、16.3°、19.0°、19.3°、20.5°、23.8°、24.2°、25.2°、25.8°、26.0°、27.0°、28.0°、28.3°、28.9°、29.3°、31.2°、31.7°、32.1°、34.4°、38.2°的位置对应其特征衍射峰。式VI化合物稳定、易于保存和运输。
【专利说明】托菲替尼的中间体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学【技术领域】，具体涉及托菲替尼的中间体化合物及晶型和其制 备方法。 技术背景
[0002] 托菲替尼，通用名为tofacitinib，其化学名为：3-[(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基 (7H-吡咯[2, 3-d]嘧啶-4-基）氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈，其化学结构式为式II 化合物，
【权利要求】
1. 一种式VI化合物
(1) 将式III化合物溶于溶剂中形成溶液； (2) 将步骤（1)的溶液和盐酸溶液混合，反应； (3) 分尚出固体。
3. 如权利要求2所述的方法，其中，步骤（1冲的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异 丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇或者它们的混合物；步骤（2)中所述盐酸溶液是盐酸甲醇溶液或 者盐酸乙醇溶液。
4. 如权利要求3所述的方法，所述溶剂是甲醇、乙醇或者它们的混合物。
5. 如权利要求3所述的方法，盐酸与式III化合物的物质的量之比为2. O?3. 0。
6. -种制备托菲替尼柠檬酸盐的方法，包括以下步骤：
(1) 将式VI化合和碱反应，制得式III化合物； (2) 将步骤（1)所得式III化合物在正丁醇和DBU存在下与氰基乙酸乙酯反应； (3) 将柠檬酸加入到步骤（2)的反应液中； (4) 分离出固体。
7. -种式VI化合物的一水合物晶型。
8. 如权利要求7所述的晶型，其特征在于其X-射线粉末衍射图谱在20值约为7.4°、 10.0。、11.8。、14.6。、16.3。、19.0。、19.3。、20.5。、23.8。、24.2。、25.2。、25.8。、 26.0°、27.0°、28.0°、28.3°、28.9°、29.3°、31.2°、31.7°、32.1。、34.4°、38.2° 的位置对应其特征衍射峰。
9. 如权利要求8所述的晶型，其特征在于其X-射线粉末衍射图谱在20值约为 14.8。、17.3。、17.5。、21.5。、22.6。、22.9。、32.9。、33.0。、38.4。35.6。、36.1。的 位置对应其特征衍射峰。
10. -种制备式VI化合物的一水合物晶型的方法，包括以下步骤：
(1) 将式III化合物溶于溶剂中形成溶液； (2) 步骤（1)的溶液和盐酸溶液混合，反应； (3) 析晶，分离出固体。
11. 式VI化合物用于制备托菲替尼或其盐的用途。
【文档编号】C07D487/04GK104341422SQ201310319405
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年7月26日 优先权日:2013年7月26日
【发明者】但春燕, 左小勇, 蔡鹏飞, 郑德平, 段玉娟, 雷皇书, 叶文润 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司