阿法替尼中间体的合成方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及医药中间体的合成方法，特别涉及一种阿法替尼中间体的合成方法。 【背景技术】
[0002] 阿法替尼（afatinib)，化学名为4- [ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6- {[4- (N,N-二甲 基氨基）-1-氧-2- 丁烯-1-基]氨基} -7- ((S)-四氢呋喃-3-基氧基）-喹唑啉，具有如 下结构。作为氨基喹唑啉物
[0003]
[0004] 该化合物具有不可逆双重抑制EGFR/HER1、HER2和HER4受体酪氨酸激酶作用。主 要用于口服治疗实体瘤，包括非小细胞肺癌（NSCLC)、神经胶质瘤、前列腺癌、结直肠癌、乳 腺癌和头颈癌等。
[0005] (S)-4-(3-氯-4-氟苯基）-7-[(四氢呋喃-3-基）氧基]喹唑啉-4, 6-二胺是合 成阿法替尼的关键中间体，其结构式如式I所示。
[0006]
[0007] 现有技术中，合成该中间体的方法主要由其前体化合物（S)-N_(3-氯-4-氟苯 基）-6_硝基-7-[(四氢呋喃-3-基）氧基]喹唑啉-4-胺（式II)经还原得到。如 CN1867564A公开了用氢气还原6位硝基得到中间体式I的方法，CN1481370A中公开了用铁 粉/冰醋酸为还原剂还原的方法。然而用此类还原剂还原的方法不仅反应后处理繁琐，而 且产率低，如CN1481370用铁粉/冰醋酸还原的产率仅为70%，因此限制了其应用。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了⑶-4-(3-氯-4-氟苯基）-7-[(四氢呋喃-3-基）氧基]喹唑 啉-4,6-二胺（下称式I化合物）的制备方法，包括：（S)-N-(3-氯-4-氟苯基）-6-硝 基-7-[(四氢呋喃-3-基）氧基]喹唑啉-4-胺（下称式II化合物）在适宜的溶剂中与保 险粉反应。
[0009]
[0010] 在本发明的一些实施方案中，式II化合物与保险粉的摩尔比为1 :2~6 ;在一些优 选的实施方案中，式II化合物与保险粉的摩尔比为1 :3~5。在本发明的一个实施方案中， 式II化合物与保险粉的摩尔比为1 :3. 5。
[0011] 所述适宜的溶剂包括Q4烷基醇与水的混合物；在本发明的一些实施方案中，适 宜的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇（例如正丙醇、异丙醇）中的一种或几种与水的混合物；在本发 明的一个实施方案中，所使用的适宜的溶剂为乙醇和水的混合物。
[0012] 在本发明的一些实施方案中，水与Q4烷基醇的体积比（v/v)为1 :0. 25~5 ;在 一些优选的实施方案中，水与Q4烷基醇的体积比（v/v)为1 :1~3。在一个具体的实施方 案中，水与Q4烷基醇的体积比（v/v)为1 :2. 5。
[0013] 在本发明的一些实施方案中，反应的温度为30_80°C;在本发明的一些实施方案 中，反应的温度为45_70°C。在一个具体的实施方案中，反应的温度为55°C。
[0014] 在本发明的一个具体的实施方案中，提供了式I化合物的制备方法，包括：在乙醇 与水的混合溶剂中，式II化合物与保险粉在45-70°C温度下反应。其中，式II化合物与保险 粉的摩尔比为1 :3~5 ;水与乙醇的体积比（v/v)为1 :1~3。
[0015]
[0016] 另一方面，本发明提供一种阿法替尼或其盐的制备方法，包括：（1) (S)-N-(3-氯-4-氟苯基）-6-硝基-7-[(四氢呋喃-3-基）氧基]喹唑啉-4-胺（式II化合物）在适宜的溶剂中与保险粉反应，制备得到（S)-4_ (3-氯_4_氟苯基）_7_ [(四氢呋 喃-3-基）氧基]喹唑啉_4, 6-二胺（式I化合物）；（2) -定条件下，式I化合物转变为 阿法替尼或其盐。
[0017]
[0018] 其中，步骤（1)中，在一些实施方案中，式II化合物与保险粉的摩尔比为1 :2~6 ; 在一些优选的实施方案中，式II化合物与保险粉的摩尔比为1 :3~5 ;在一个实施方案中， 式II化合物与保险粉的摩尔比为1 :3. 5。
[0019] 步骤（1)中，所述适宜的溶剂包括C14烷基醇与水的混合物；在一些实施方案中， 适宜的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇（例如正丙醇、异丙醇）中的一种或几种与水的混合物；在一 个具体的实施方案中，所使用的适宜的溶剂为乙醇和水的混合物。
[0020] 步骤（1)中，在一些实施方案中，水与Q4烷基醇的体积比（v/v)为1 :0· 25~5 ; 在一些优选的实施方案中，水与Q4烷基醇的体积比（v/v)为1 :1~3。在一些实施方案 中，反应的温度为30-80°C;在一些实施方案中，反应的温度为45-70°C。
[0021] 步骤（2)中，式I化合物转变为阿法替尼时，可按照本领域公知的方法进行，例如 CN1481370A中公开的方法。
[0022] 本发明使用保险粉作为还原剂制备式I化合物时，发明人意外发现，不仅大大简 化了后处理的方法，避免了繁琐的后处理程序，而且大大提高了收率，制备得到的产品的纯 度也非常高，从而非常适合工业化大生产。
[0023] 本文中，所述的保险粉为连二亚硫酸钠。
[0024] 本文中，所述的Q4烷基醇包括甲醇、乙醇、丙醇（例如正丙醇、异丙醇）、丁醇（例 如正丁醇、异丁醇、叔丁醇）。
[0025] 本文中，测定纯度时使用液相条件：
[0026] 色谱柱：WatersXBridgeC18 (5μm，4. 6X150mm);流动相A:0· 01M甲酸铵水溶 液，加入〇. 1 %甲酸，氨水调节pH7. 4,流动相B:乙腈；检测波长：260nm，流速：1.Oml/min， 柱温：40°C，进样量：10μ1，溶剂：乙腈-水（1 :1)。
[0027] 线性梯度洗脱，程序如下：
[0028]
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【具体实施方式】
[0030] 下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明并不局限于下述实施例。本发 明中使用的反应原料、溶剂等如无特殊说明可以是市售产品未经处理直接使用，或者是按 照现有技术公开的方法制备得到。
[0031] 实施例1(S)-4-(3-氯-4-氟苯基）-7-[(四氢呋喃-3-基）氧基]喹唑啉-4, 6-二 胺的合成
[0032]
[0033] 在250ml反应瓶中加入（S)-N-(3-氯-4-氟苯基）-6-硝基-7-[(四氢呋喃-3-基） 氧基]喹唑啉-4-胺（50g，0· 124mol)，加入保险粉（75g，0· 432mol)，乙醇 250ml，水 100ml， 升温至55°C反应lh，停止加热，降至室温，冰浴冷却下加入50%的NaOH60ml调碱性，固体 析出，过滤，烘干得淡绿色固体41. 2g，收率89 %，液相纯度98 %。
[0034] iH-NMRGOOHz.DMSO-de)δ:9. 39(s，lH，NH)，8. 38(s，lH，ArH)，8. 18~8. 20(m， 1H，ArH)，7. 80 ~7. 82 (m，1H，ArH)，7. 36 ~7. 41 (m，2H，ArH)，7. 06 (s，1H，ArH)，5. 38 (s， 2H，NH2)，5. 23 (s，1H，1/2CH2)，3. 89 ~4. 03 (m，3H，CH2, 1/2CH2)，3. 76 ~3. 83 (m，1H， 1/2CH2)，2. 29 ~2. 38 (m，1H，1/2CH2)，2. 10 ~2. 15 (m，1H，1/2CH2) ·
[0035] 实施例2
[0036] 于3L反应瓶中加入⑶-N-(3-氯-4-氟苯基）-6-硝基-7-[(四氢呋喃-3-基） 氧基]喹唑啉-4-胺（100. 0g，0· 247mol)、乙醇（1600ml)、水（400ml)及冰醋酸（140ml)，加 热至回流后加入还原铁粉（55. 0g，0. 99mol)，继续回流反应2h后，TLC检测原料反应完全； 停止加热，降温至50°C左右（外温），反应液过硅藻土抽滤，滤液再过硅胶（100~200目） 抽滤一次；将滤液旋干，向剩余物中加入1L二氯甲烷，搅拌均匀后，抽滤；旋干滤液，向剩余 物中加入约400ml乙醚，搅拌30min，抽滤；滤饼50°C鼓风干燥，收率70%，液相纯度97%。
[0037] 实施例3
[0038] 在100ml反应瓶中加入⑶-N- (3-氯-4-氟苯基）-6-硝基-7-[(四氢呋 喃-3-基）氧基]喹唑啉-4-胺（5g，0.012mol)，氯化铵（0.89g，0.0168mol)，DMF50ml，再 加入Raney-NiO. 5g,室温下常温氢化反应2h,反应毕娃藻土过滤，将反应液倒入水中，固体 析出，过滤，得淡绿色固体，液相纯度31. 8%。
【主权项】
1. 式I化合物（S)-4-(3-氯-4-氣苯基）-7-[(四氨巧喃-3-基）氧基]哇哇 晰-4, 6-二胺的制备方法，包括：式II化合物（S)-N-(3-氯-4-氣苯基）-6-硝基-7-[(四氨巧喃-3-基）氧基]哇哇 晰-4-胺在适宜的溶剂中与保险粉反应。2. 权利要求1的制备方法，其中式II化合物与保险粉的摩尔比为1 ;2~6。3. 权利要求1的制备方法，其中适宜的溶剂为。4烷基醇与水的混合物。4. 权利要求3的制备方法，其中。4烷基醇为己醇。5. 权利要求3或4的制备方法，其中水与。4烷基醇的体积比为1 ;〇. 25~5。6. 权利要求1的制备方法，其中反应的温度为30-80°C。7. 阿法替尼或其盐的制备方法，包括： (1)(巧-N-(3-氯-4-氣苯基）-6-硝基-7-[(四氨巧喃-3-基）氧基]哇哇晰-4-胺 在适宜的溶剂中与保险粉反应，制备得到（S)-4-(3-氯-4-氣苯基）-7-[(四氨巧喃-3-基） 氧基]哇哇晰-4, 6-二胺； 似一定条件下，做-4-(3-氯-4-氣苯基）-7-[(四氨巧喃-3-基）氧基]哇哇 晰-4, 6-二胺转变为阿法替尼或其盐。8. 权利要求7的制备方法，其中步骤（1)中（S)-N-(3-氯-4-氣苯基）-6-硝基-7-[(四 氨巧喃-3-基）氧基]哇哇晰-4-胺与保险粉的摩尔比为1 ;2~6。9. 权利要求7的制备方法，其中步骤（1)中适宜的溶剂为。4烷基醇与水的混合物。10. 权利要求9的制备方法，其中。4烷基醇为己醇。
【专利摘要】本发明涉及阿法替尼中间体的合成方法，该方法由(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4-胺与保险粉反应得到，本发明的方法不仅获得高的产率，而且简化反应的后处理。
【IPC分类】C07D405/12
【公开号】CN105315263
【申请号】CN201410371302
【发明人】甘宗捷, 陆平波, 张喜全
【申请人】正大天晴药业集团股份有限公司
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2014年7月30日