一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物制备技术领域，具体涉及一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方 法。
【背景技术】
[0002] 马来酸氟P比汀，化学名：2_氨基_3_酰基乙氧基氨基_6_对氟苄基P比啶马来酸盐， 其结构式为：
【主权项】
1. 一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：包括以下步骤：（1)以2,6_二 氯 _3_硝基P比啶为起始物料，在脂肪醇中加热溶解后通入氨气经氨解得到中间体2,6-二 氨基-3-硝基吡啶；（2)在氮气保护下，中间体2,6-二氨基-3-硝基吡啶与对氟苯甲醛缩 合，加热反应4_8小时得到中间体2-氨基_3_硝基_6_对氟苯亚甲胺基吡啶；（3)往2-氨 基-3-硝基-6-对氟苯亚甲胺基吡啶的脂肪醇溶液中加入催化剂Pd/C，然后通入氢气，经催 化氢化还原后得到中间体2, 3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶，或者加入催化剂Pd/C后，在 氮气保护下加入甲酸铵，加热反应10-14小时得到中间体2, 3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡 啶；（4)在氮气保护下，向2, 3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶的脂肪醇溶液中加入氯甲酸 乙酯和缚酸剂进行酰化反应后得到氟吡汀；（5)将氟吡汀的脂肪醇溶液在氮气保护下抽滤 后得到的滤液，加到马来酸脂肪醇溶液中，加热搅拌4-6小时后与马来酸成盐得到马来酸 氟吡汀，其中，2,6_二氯-3-硝基吡啶：对氟苯甲醛：氯甲酸乙酯：甲酸铵：马来酸的摩尔比 为I:I. 0~1. 2 :1. 0~1. 2 :4~10 :1. 5~3. 5,所述缚酸剂为有机碱或无机碱。
2. 根据权利要求1所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述脂 肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇。
3. 根据权利要求2所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述脂 肪醇为乙醇。
4. 根据权利要求1所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述加 热温度为40~120°C。
5. 根据权利要求1或4所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所 述加热温度为所用脂肪醇溶剂的回流温度。
6. 根据权利要求1所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述2， 6-二氯-3-硝基吡啶和催化剂Pd/C的重量比为1:0. 01~0. 1。
7. 根据权利要求1所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述催 化剂Pd/C是 10%Pd/C。
8. 根据权利要求1所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述有 机碱为三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、乙二胺或吡啶，无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳 酸氢钾或碳酸钾。
9. 根据权利要求1所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述缚 酸剂为三乙胺。
【专利摘要】本发明公开了一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，以2，6-二氯-3-硝基吡啶为起始物料，经氨解制得关键中间体2，6-二氨基-3-硝基吡啶，再与对氟苯甲醛缩合、Pd/C催化氢化还原、氯甲酸乙酯酰化、马来酸成盐制得马来酸氟吡汀，本发明所选择的工艺路线简单，操作方便，各步不经分离过程而实现“一锅法”生产，有效降低了生成成本，提高了收率和产物纯度，适于工业规模化生产。
【IPC分类】C07D213-75
【公开号】CN104817494
【申请号】CN201510192785
【发明人】侯振友, 杨尚彦, 温利民, 曹德峰, 陆良喆, 许清政, 宋利
【申请人】江苏海岸药业有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年4月22日