阿法替尼盐的晶型的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及阿法替尼二马来酸盐的晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿法替尼（Afatinib)，化学名为（2E) _4_ [ (3_氯_4_氟苯基）氨 基]-6- {[4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7- ((S)-四氢呋喃-3-基 氧基）-喹唑啉；是表皮生长因子受体（EGFR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)酪氨酸激酶 的不可逆抑制剂，其二马来酸盐已经被批准用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC)等疾病， 阿法替尼二马来酸盐结构如式（1)所示：
[0003]
【主权项】
1. 阿法替尼二马来酸盐的晶型II或晶型III，其中，所述晶型II的X-射线粉末衍射 图中在2 0为17. 57, 22. 52, 28. 12, 32. 19, 33. 33, 39. 42度的位置的有峰；所述晶型III的 X-射线粉末衍射图中在2 0为5. 28, 12. 27, 17. 17, 21. 22, 24. 75, 26. 34度的位置有峰。
2. 权利要求1所述的晶型II，其X-射线粉末衍射图中在2 0为16. 77, 17. 57, 22. 09， 22. 52, 26. 77, 28. 12, 32. 19, 33. 33, 33. 82, 38. 33, 39. 42 度的位置有峰。
3. 权利要求1所述的晶型II，其X-射线粉末衍射图中在2 0为4. 77, 6. 77, 16. 77, 17 ? 57, 18. 30, 22. 09, 22. 52, 26. 77, 28. 12, 30. 68, 32. 19, 33. 33, 33. 82, 37. 99, 38. 33, 39. 42 度 的位置有峰；或者其X-射线粉末衍射图中在2 0为4. 77, 6. 77, 16. 77, 17. 57, 18. 30, 22. 09 ,22. 52, 25. 13, 25. 44, 26. 77, 27. 30, 28. 12, 29. 73, 30. 68, 32. 19, 33. 33, 33. 82, 37. 99, 38. 3 3, 39. 42度的位置有峰；或者其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
4. 权利要求1-3任一所述的晶型II，其X-射线粉末衍射图中衍射角2 0为28. 12度 的峰的相对强度大于50 %，或者大于60 %，或者大于70 %，或者大于80 %，或者大于90 %， 或者大于99 %，或者为100 %。
5. 权利要求1所述的晶型III，其X-射线粉末衍射图中在2 0为5. 28, 11. 17, 12. 27， 17. 17, 20. 29, 21. 22, 22. 41，23. 52, 24. 75, 26. 34, 27. 80, 30. 63 度的位置有峰；或者其 X-射 线粉末衍射图中在 2 0 为5.28,7.51，11.17，12.27，17.17，19.23,20.29,21.22,22.41，23. 52, 24. 75, 26. 34, 27. 80, 28. 43, 30. 63, 33. 83度的位置有峰；或者其X-射线粉末衍射图中 在 2 9 为 5. 28, 7. 51，10. 49, 11. 17, 12. 27, 17. 17, 17. 84, 18. 53, 19. 23, 20. 29, 21. 22, 22. 4 1，23. 52, 24. 75, 25. 74, 26. 34, 26. 71，27. 80, 28. 43, 30. 63, 33. 83, 38. 27 度的位置有峰；或 者其X-射线粉末衍射图基本上如图2所示。
6. 权利要求1或5所述的晶型III，其X-射线粉末衍射图中衍射角2 0为24. 75度的 峰的相对强度大于50 %，或者大于60 %，或者大于70 %，或者大于80 %，或者大于90 %，或 者大于99 %，或者为100 %。
7. 权利要求1-6任一所述的晶型II或晶型III的制备方法，包括：阿法替尼二马来酸 盐在65°C -85°C溶解于良溶剂中，降温至25°C _5°C，除去溶剂后收集晶体，得到产物；所述 良溶剂选自乙酸异丙酯，甲苯和二甲苯中的一种或多种。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，阿法替尼二马来酸盐在70°C _80°C溶于甲苯中，在 1. 5小时-2小时内降温至20°C -15°C，除去溶剂后收集晶体，得到晶型II产物。
9. 根据权利要求7所述的制备方法，阿法替尼二马来酸盐在65°C -75°C溶于乙酸异丙 酯中，在1. 5小时-2小时内降温至20°C _15°C，除去溶剂后收集晶体，得到晶型II产物。
10. 根据权利要求7所述的制备方法，阿法替尼二马来酸盐在75°C -85°C溶于二甲苯 中，然后降温至20°C -10°C，除去溶剂后收集晶体，得到晶型III产物。
【专利摘要】本发明涉及阿法替尼二马来酸盐的新晶型及其制备方法，所述新晶型的X-射线粉末衍射图中在2θ为17.57,22.52,28.12,32.19,33.33,39.42度的位置的有峰，或者所述新晶型的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.28,12.27,17.17,21.22,24.75,26.34度的位置有峰；所述新晶型具备较好的晶型稳定性和粉末流动性，可用于药物制剂。
【IPC分类】C07D405-12
【公开号】CN104803992
【申请号】CN201510025436
【发明人】罗勇峰, 刘浩泉, 杨凤智, 寇景平
【申请人】广东东阳光药业有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年1月19日