专利名称：马来酸盐及其晶体的制作方法
技术领域：
本发 明涉 及一种苯 并 [d][l，3] ii嗪衍生物的马来酸盐，且尤其涉及其晶体。
背景技术：
人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶是一种由嗜中性粒细胞的颗粒释放的丝氨酸水解酶， 其出现在感染或炎性疾病期间。嗜中性粒细胞弹性蛋白酶是一种酶，其水解构成诸如肺、软骨、血管壁及皮肤的活体内结缔组织的间质的弹性蛋白、胶原、蛋白聚糖、纤连蛋白及其它蛋白质。另外，已清楚的是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶作用于其它蛋白质或细胞。包括嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的丝氨酸水解酶维持活体中的稳态。丝氨酸水解酶的活性通过内源性蛋白抑制剂调控，诸如α -蛋白酶抑制剂、α 2-巨球蛋白、或分泌性白细胞蛋白酶抑制剂。然而，当由于嗜中性粒细胞弹性蛋白酶在炎症部位过度释放或抑制剂水平下降使嗜中性粒细胞弹性蛋白酶与内源性抑制剂之间的平衡丢失时，嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的调控不能保持，并且组织受到损伤。牵涉丝氨酸水解酶的疾病的实例包括肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、成人呼吸窘迫综合征(ARDQ、特发性间质性肺炎(IIP)、囊性肺纤维化、慢性间质性肺炎、慢性支气管炎、慢性窦肺感染、弥漫性泛细支气管炎、支气管扩张症、哮喘、胰腺炎、肾炎、肝衰竭、慢性类风湿性关节炎、关节硬结、骨关节炎、牛皮癣、牙周炎、动脉粥样硬化、器官移植排斥、羊膜早破(premature amniorrhexis)、大疱性皮肤病、休克、败血症、系统性红斑狼疮(SLE)、克罗恩病、弥散性毛细血管内凝血(DIC)、缺血-再灌注后组织损伤、角膜瘢痕组织的形成、脊髓炎等等。作为这些疾病的治疗剂，期望开发丝氨酸水解酶抑制剂。作为优异的丝氨酸水解酶抑制剂，已报道了苯并[d] [1，3] P恶嗪衍生物(专利文献1) ο引用列表
专利文献
专利文献 1 :W02008/036379o发明概述
发明要解决的问题
专利文献1中描述的苯并[d] [1，3] Hi嗪衍生物在丝氨酸水解酶抑制活性方面是优异的，但具有低的长期储存稳定性，并因此从制备药品的观点来看，期望具有更优异物理性质的化合物作为用于制备的原料药(drug substance) 0本发明的目的为提供一种苯并[d] [1，3] 1 嗪衍生物，其具有作为原料药的优异稳定性、溶解性和结晶性。解决问题的手段
本发明人已为实现该目的而深入研究，并发现苯并[d][l，3] Ig嗪衍生物的马来酸盐具有作为原料药的优异稳定性、溶解性和结晶性，从而完成本发明。
本发明的概述如下 1)
由式(1)表示的2- [2-(⑶-3- 二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯并[d] [1，3] φ秦-4-酮的马来酸盐， [化学式1]
权利要求
1.由式(1)表示的2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5_乙基-7-甲氧基-4H-苯并[d][l，3] Ii(嗪-4-酮的马来酸盐，[化学式1]
2.2- [2- ((S) -3- 二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4Η-苯并[d][l，3] 1_嗪-4-酮马来酸盐的晶体。
3.2- [2- ((S) -3- 二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯并[d][l，3] P恶嗪-4-酮单马来酸盐的晶体。
4.根据权利要求3所述的2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯并[d][l，3] P恶嗪-4-酮单马来酸盐的晶体，其在粉末X射线衍射中于10. 8°的衍射角O θ 士0. 5° )处具有特征峰。
5.根据权利要求3所述的2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯并[d][l，3] Ig嗪-4-酮单马来酸盐的晶体，其在粉末X射线衍射中于14. 8°的衍射角O θ 士0. 5° )处具有特征峰。
6.根据权利要求4所述的2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯并[d][l，3] ￠:1嗪-4-酮单马来酸盐的晶体，其中通过热分析TG-DTA 测量的其熔点为约153°C。
7.根据权利要求5所述的2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯并[d][l，3] Pg嗪-4-酮单马来酸盐的晶体，其中通过所述热分析 TG-DTA测量的其熔点为约167°C。
8.下列的混合物在粉末X射线衍射中于10.8°的衍射角ΟΘ 士0.5° )处具有特征峰的2-[2-((S)-3- 二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯并[d][l，3] 嗪-4-酮单马来酸盐的晶体；和在粉末X射线衍射中于14. 8 °的衍射角O θ 士0. 5 ° )处具有特征峰的 2- [2-(⑶-3- 二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4Η-苯并[d] [1,3] Ilg嗪-4-酮单马来酸盐的晶体。
9.一种用于制备根据权利要求4所述的2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯并[d][l，3] P恶嗪-4-酮单马来酸盐的晶体的方法， 其包含以下步骤⑴和(ii)⑴将2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯并[d] [1，3] P:g嗪-4-酮游离碱溶解在丙酮中以制备溶液的步骤；和( )将马来酸的丙酮溶液添加至步骤(i)中所得的所述溶液的步骤。
10.一种用于制备根据权利要求4所述的2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯并M [1，3] _嗪-4-酮单马来酸盐的晶体的方法， 其包含使用非质子有机溶剂作为溶剂，在所述溶剂中溶解2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯并M [1，3] _嗪-4-酮游离碱和马来酸；和使用选自乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、乙醚和二异丙醚的一种或多种稀释溶剂作为待添加用于晶体沉淀的溶剂。
11.一种用于重结晶2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯并[d][l，3] 1丨垂嗪-4-酮单马来酸盐的方法，其包含以下步骤⑴至 (iii)⑴将2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯并[d][l，3] Ig嗪-4-酮单马来酸盐溶解在丙酮和水的混合溶剂中以制备溶液的步骤；( )将叔丁基甲基醚或二异丙醚添加至步骤(i)中所得的所述溶液的步骤；和(iii)将通过步骤(ii)结晶的结晶性固体分离的步骤。
12.—种药物，其包含根据权利要求3所述的2- [2- ((S) -3- 二甲基氨基吡咯烷-1-基) 吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯并[d] [1，3] Ig嗪-4-酮单马来酸盐的晶体作为原料药。
全文摘要
本发明公开了一种苯并[d][1,3]嗪衍生物，其在用作药剂的活性成分时具有优异的稳定性，以及还具有优异的溶解性和结晶性。特别公开了2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯并[d][1,3]嗪-4-酮马来酸盐。
文档编号A61P7/00GK102574844SQ20108004229
公开日2012年7月11日 申请日期2010年9月27日 优先权日2009年9月25日
发明者佐川哲也, 津吹猛, 船田惠子, 荒谷一郎 申请人:杏林制药株式会社