一种阿色纳品马来酸盐的新晶型及制备方法
【专利摘要】本发明涉及阿色纳品马来酸盐的新晶型及其制备方法，所述的新晶型为阿色纳品马来酸盐晶型C。
【专利说明】一种阿色纳品马来酸盐的新晶型及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机化学领域和药学领域，涉及阿色纳品马来酸盐的新晶型及其制备方法，具体涉及阿色纳品马来酸盐的晶型C以及制备这种晶型的制备方法。
【背景技术】
[0002]阿色纳品是一种治疗中枢神经系统紊乱，尤其是精神分裂症的原料药。阿色纳品德化学名称是反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3:6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯，其制备方法公开在美国专利US4145434中。
[0003]文献(Drugsofthe Futurel993，18 (12)，1117-1123)中诠释了反式 _5_ 氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3:6，7]氧杂环庚三烯并[4，5_c]吡咯的药理学特征，其动力学和代谢机制。在人类志愿者和精神分裂症患者身上进行的安全与功效结果，表明阿色纳品具有CNS抑制活性以及抗多巴胺和5-羟色胺活性。
[0004]鉴于该化合物的药效，希望将它掺入各种药物组合物，以缓释型剂型的形式给是那些患有精神障碍的病人服用，以减少服药次数。因此，为更好的实现药品的研究和开发，寻找阿色纳品马来酸盐的不同晶型是必需的。
[0005]文献(Arzneim.-Forsch./Drug Res.40 (1999), 536-539)描述了阿色纳品马来酸盐的物理化学性质 ，结晶的阿色纳品马来酸盐单斜晶型的熔点为141-145°C。按照美国US4145434制备的阿色纳品马来酸盐单斜晶型，其粉末衍射图谱显示，2 Θ为9.6°，20.4° ,22.0 ° ,23.4° ,25.2°，26.1。,26.7° ,26.8°，29.1。以及 30.0° 处具有特征峰，更具特征的峰在 9.6° ,20.4° ,22.0° ,23.4° ,25.2° ,26.8° 处。
[0006]专利CNl861604A报道了阿色纳品马来酸盐的另外一种晶型，该晶体为斜方晶形，熔点范围为138-142°C，其粉末衍射图谱显示，2 Θ为10.5。,15.7° ,18.3°，19.0。，20.3° ,20.8° ,22.2° ,23.2° ,25.6°和27.5°处具有特征峰，更具特征的峰在10.5。，15.7° , 18.3° , 19.0° ,22.2° ,23.2°，和 27.5° 处。
【发明内容】
[0007]本发明的提供了一种制备阿色纳品马来酸盐的C晶型的方法。该方法包括通过冷却含有溶解了阿色纳品马来酸盐的异丙醇来使阿色纳品马来酸盐结晶。可选的，当可得到C晶型的晶型时，可以在阿色纳品马来酸盐的异丙醇中加入所述晶体作为晶种。结晶物经过长时间保温搅拌可以进一步得到C晶型。
[0008]阿色纳品马来酸盐的C晶型的X-射线粉末衍射图谱。图谱以在衍射角2 Θ处的某一特定值处的强峰为特征，C晶型在6.6°、9.4°、13.1° ,16.7° ,18.2° ,18.5°、18.9° ,20.0° ,20.5° ,21.1° ,21.6° ,22.4° ,24.3° ,25.4° ,27.2° ,27.8° 处具有特征峰，更具特征的峰在 6.6° ,13.1° ,16.7° ,18.5° ,21.1° ,22.4° ,24.3° 以及 27.8°处。
[0009]所示的2 Θ值典型地指特定值±0.2。[0010]本发明制备的结晶阿色纳品马来酸盐熔点范围为124.3-128.4 V的特定的多晶型。
[0011]本发明的阿色纳品马来酸盐C晶型可以通过本领域公知的几种方法来表征，从而区别于单斜型晶型和斜方晶型，例如差示扫描量热法，X-射线粉末衍射图谱以及其它方法。所述方法可以单独或联合使用。
【专利附图】
【附图说明】
[0012]图1示出阿色纳平的核磁氢谱。
[0013]图2示出阿色纳平C晶的粉末衍射图谱。
[0014]图3示出阿色纳平单斜晶型的粉末衍射图谱。
[0015]图4示出阿色纳平斜方晶型的粉末衍射图谱。
[0016]图5示出阿色纳平C晶型的DSC图谱。
[0017]图6示出阿色纳平C晶的TGA图谱。
【具体实施方式】
[0018]通用方法
[0019]X-射线粉末衍射(X-PRD)图谱是在XPert Pro Panalytical反射衍射仪器上获得的，配置Bragg-Brantano组件,铜-Ka射线，设定为40KV和150mA以及V celerator检测器。使用的狭缝为:防散射狭缝:U，发散狭缝1/2 2，801161'狭缝0.021^(1。测定条件:扫描范围3-60q。
[0020]TGA方法。用热重分析仪Q50来测定阿色纳品马来酸盐的物质质量与温度的关系，有助于研究晶体性质的变化，如熔化、蒸发、升华和吸附等物质的物理现象；也有助于研究物质的脱水、解离、氧化、还原等物质的化学现象。
[0021]DSC方法。用差示扫描量热法(DSC)来测定阿色纳品马来酸盐的熔点(起始温度)。DSC仪包括具有陶瓷传感器的基于热流原理的测量池和可以在温度范围为0-300°C下使用的供热装置。加热速率至少为1_20°C /min。净化气是控制流速为50ml/min的氮气。用铝制样品盘精确称量阿色纳品马来酸盐(2_5mg)。使用的加热速率为10°C/min，以及0-180°C的线性升温程序。
[0022]实施例1:由阿色纳品马来酸盐结晶物制备阿色纳品马来酸盐C晶型
[0023]将反式-5-氣_2_甲基-2, 3, 3a, 12b-四氧-1H- 二苯并[2,3:6,7]氧杂环庚二稀并[4, 5-c]吡咯(Z) -2- 丁烯二酸盐20克置于100毫升的单口瓶中，加入60毫升乙酸乙酯，磁力搅拌下升温至65度，约30分钟后完全溶解。降温至20度后继续搅拌4小时，然后再继续降温至-20°C ±5度，搅拌30分钟，过滤。固体再用10毫升(_20±5°C)乙酸乙酯洗涤。将所得的晶体在60°C真空干燥4-6小时。产率:90%。
[0024]实施例2:由阿色纳品马来酸盐结晶物制备阿色纳品马来酸盐C晶型
[0025]将反式_5_氣_2_甲基-2, 3, 3a, 12b-四氧-1H- 二苯并[2,3:6,7]氧杂环庚二稀并[4，5-c]吡咯(Z)-2-丁烯二酸盐20克置于100毫升的单口瓶中，加入60毫升异丙醇，磁力搅拌下升温至65度，约30分钟后完全溶解。降温至20度后继续搅拌4小时，然后再继续降温至_20°C ±5度，搅拌30分钟，过滤。固体再用10毫升(_20±5°C )异丙醇洗涤。将所得的 晶体在60°C真空干燥4-6小时。产率:96%。
【权利要求】
1.阿色纳品马来酸盐晶型C，其特征在于:其X-射线粉末衍射图谱在2Θ值约为6.6。,13.1° ,16.V ,18.5° ,21.1° ,22.4° ,24.3° 以及 27.8° 的位置对应有特征衍射峰；
2.根据权利要求1晶型C所具特征衍射峰外，还进一步包括在2Θ值为9.4°、18.2°、18.9° ,20.0° ,20.5° ,21.6° ,25.4° ,27.2° 的位置具有特征衍射；
3.根据权利要求1的晶型C，阿色纳品马来酸盐晶型C的DSC特征峰为128.43°C ；
4.一种制备权利要求1-3的阿色纳品马来酸盐晶型C的方法，其特征在于将阿色纳品马来酸盐在有机溶剂中于一定温度开始析出晶体，且维持搅拌一定时间；
5.根据权利要求4的方法，还包括以下过程: 1)将阿色纳品马来酸盐在室温条件下悬浮于合适的有机溶剂中，然后加热使其完全溶解得到阿色纳品马来酸盐溶液； 2)将上步的阿色纳品马来酸盐溶液降温至合适的温度搅拌，且维持一定时间让其析出晶体； 3)将析出的晶体进行过滤或者离心分离； 4)将分离得到的晶体在60度下进行真空干燥。
6.根据权利要求5的方法，步骤I)所说的适宜的有机溶剂包括乙酸乙酯、异丙醇；
7.根据权利要求5的方法，步骤2)所说的适宜的温度为10-40度，优选温度为10-30度，最优选20度；步骤2)所说的一定时间为大于等于I小时,优选为2小时,最优选为4小时。
【文档编号】C07D491/044GK103965206SQ201310032793
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年1月29日 优先权日:2013年1月29日
【发明者】王德平, 宋志伟, 郝磊, 郝雪娜 申请人:北京京卫燕康药物研究所有限公司