阿塞那平的制备方法以及用于制备阿塞那平的中间体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及一种阿塞那平（asenapine)的制备方法以及制备 阿塞那平的中间体。
【背景技术】
[0002] 阿塞那平是指反式_5-氣甲基-233al2b -四氧-IH- 二苯并[23:67]-氧 杂丨?1:并[4, 5_c]批咯（Trans-5-chlor〇-2-methyl-2, 3, 3a，12b-tetrahydr〇-lH-diben z[2, 3:6, 7]oxepino[4, 5-c]pyrrole)，是一种具有中枢神经系统抑制活性且具有抗组胺和 抗5-羟色胺活性的化合物。阿塞那平是包括以下两种旋光异构体的外消旋体：
[0003]
[0004] 为方便起见，在本文中均以单一异构体的结构式来表示涵盖两种对映体的外消旋 体。已经证实，阿塞那平的马来酸盐是一种广谱、高效能的5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴 胺拮抗剂，广泛用于治疗精神分裂症患者。
[0005] 现有技术中已报道了不同的阿塞那平的合成方法。但是，现有技术中所公开的方 法仍存在许多问题，例如收率低，反应物难以得到，反应条件苛刻，后处理复杂等，因此仍然 需要更加适于工业生产的新的阿塞那平的制备方法。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种制备阿塞那平的新方法，所述方法能够提供具有良好 选择性的反式中间体，具有高收率，并且反应条件温和，后处理简单，从而特别适于工业生 产。
[0007] 为了实现上述目的，一方面，本发明提供了一种制备通式（11)所示的阿塞那平的 方法：
[0008]
[0009] 其特征在于，所述方法包括如下步骤：
[0010] 由通式（8)所示的化合物通过闭环反应得到通式（9)所示的化合物
[0011]
[0012] 其中，R1代表卤素,优选为氯或溴，
[0013]
[0014] 由通式（9)所示的化合物通过还原反应得到通式（10)所示的化合物
[0015]
以及
[0016] 由通式（10)所示的化合物通过取代反应得到通式（11)所示的阿塞那平。
[0017] 根据本发明的一个实施方案，所述通式（8)所示的化合物是：
[0018]
[0019] 根据本发明的一个实施方案，所述通式（8)所示的化合物是由通式（7)所示的化 合物通过脱除羟基保护基制备得到的：
[0020]
[0021] 其中，R1如上所定义，
[0022] R2代表任选地被一个或多个选自CV6烷氧基、CV6烷酰基和C 6_1(l芳基的取代基取 代的Cp6烷基，所述C6_1(l芳基任选地被一个或多个选自CV 6烷氧基、CV6烷酰基和C6_1(l芳基 的取代基取代；优选为任选地被一个或多个选自甲氧基、乙酰基和苯基的取代基取代的(V6烷基，所述苯基任选地被一个或多个选自甲氧基、乙酰基和苯基的取代基取代；更优选为甲 基、苄基、对甲氧基苄基、3, 4-二甲氧基苄基、对乙酰基苄基或对苯基苄基；最优选为甲基 或苄基。
[0023] 根据本发明的一个实施方案，所述通式（7)所示的化合物是由通式（6)所示的化 合物通过还原反应制备得到的：
[0024]
[0025] 其中，R1和R2分别如上所定义。
[0026] 根据本发明的一个实施方案，所述通式（6)所示的化合物是由通式（5)所示的化 合物通过甲基化反应制备得到的：
[0027]
[0028] 其中，R1和R2分别如上所定义。
[0029] 根据本发明的一个实施方案，所述通式（5)所示的化合物是由通式（4)所示的化 合物通过环化反应制备得到的：
[0030]
[0031] 其中，R1和R2分别如上所定义。
[0032] 根据本发明的一个实施方案，所述通式（4)所示的化合物是由通式（3)所示的化 合物通过氰化反应制备得到的：
[0033]
[0034] 其中，R1和R2分别如上所定义。
[0035] 根据本发明的一个实施方案，所述通式（3)所示的化合物是由通式（1)所示的化 合物和通式（2)所示的化合物通过缩合反应制备得到的：
[0036]
[0037] 其中，R1如上所定义，
[0038]
[0039] 其中，R2如上所定义。
[0040] 另一方面，本发明提供了一种通式（8)所示的化合物，其为用于制备阿塞那平的中 间体：
[0041]
[0042] 其中，R1代表卤素，优选为氯或溴。
[0043] 根据本发明的一个实施方案，所述通式（8)所示的化合物是：
[0044]
[0045] 另一方面，本发明提供了一种通式（8)所示的化合物用于制备阿塞那平的用途：
[0046]
[0047] 其中，R1代表卤素，优选为氯或溴。
[0048] 根据本发明的一个实施方案，所述通式（8)所示的化合物是：
[0049]
【具体实施方式】
[0050] 定义
[0051] 本文所用的术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘，优选为氯或溴。
[0052] 本文所用的术语"Cm烷基"是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，例 如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己 基、异己基等，优选甲基。
[0053] 本文所用的术语"(V6烷氧基"是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基基团， 例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧 基、正己氧基等，优选甲氧基。
[0054] 本文所用的术语"(V6烷酰基"是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷酰基基团， 例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、正戊酰基、正己酰基等，优选乙酰基。
[0055] 本文所用的术语"C6_1(l芳基"是指具有6-10个碳原子的芳香性或部分芳香性的单 环或双环烃环，例如具有6个碳原子的环（"C6-芳基"）如苯基，或者具有9个碳原子的环 ("C9_芳基"）例如茚满基或茚基，或者具有10个碳原子的环（"C1(|-芳基"）例如四氢化 萘基、二氢萘基或萘基，优选苯基。
[0056] 本文所用的术语"Cm -元醇"是指在分子内仅含有一个羟基的具有1-6个碳原 子的直链、支链或环状醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁 醇、异戊醇、仲戊醇、叔戊醇、环戊醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇、2-甲基-1-戊醇、3, 3-二甲 基-1-丁醇、环己醇等，优选甲醇和乙醇。
[0057] 如上文所述，为方便起见，在本文中，通式（11)所示的阿塞那平和通式（5)至（10) 所示的中间体化合物均为以单一异构体形式表示的外消旋体，其实际涵盖两种对映体。例 如，通式（11)所示的阿塞那平实际为涵盖以下两种对映体的外消旋体：
[0058]
[0059] 通式（5)至（10)所示的中间体化合物也是如此。
[0060] 在本文所提供的结构式中，以粗体楔形键和散列楔形键对表示相对立体化学构 型。
[0061] 本文所用的DBU是指1，8-二氮杂二环[5. 4. 0] 十一碳_7_烯。
[0062] 本文所用的TEA是指三乙胺。
[0063] 本文所用的TMSCN是指三甲基氰硅烷。
[0064] 本文所用的DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。
[0065] 本文所用的DMAc是指N，N-二甲基乙酰胺。
[0066] 本文所用的NMP是指N-甲基吡咯烷酮。
[0067] 本文所用的DCM是指二氯甲烷。
[0068] 本文所用的THF是指四氢呋喃。
[0069] 本文所用的Me是指甲基。
[0070] 本文所用的Et是指乙基。
[0071] 本文所用的Bn是指苄基。
[0072] 本文所用的AcOH是指乙酸。
[0073] 本文所用的浓HCl是指浓盐酸。
[0074] 反应路线
[0075] 本发明提供的阿塞那平的合成方法如以下路线所示：
[0076]
[0077] 其中，R1代表卤素，优选为氯或溴，
[0078] R2代表任选地被一个或多个选自CV6烷氧基、CV6烷酰基和C 6_1(l芳基的取代基取 代的Cp6烷基，所述c6_1(l芳基任选地被一个或多个选自CV 6烷氧基、CV6烷酰基和c6_1(l芳基 的取代基取代；优选为任选地被一个或多个选自甲氧基、乙酰基和苯基的取代基取代的(V6烷基，所述苯基任选地被一个或多个选自甲氧基、乙酰基和苯基的取代基取代；更优选为甲 基、苄基、对甲氧基苄基、3, 4-二甲氧基苄基、对乙酰基苄基或对苯基苄基；最优选为甲基 或苄基。
[0079] 根据本发明的方法，可通过上述反应路线制备阿塞那平。以下对各步骤进行说明。
[0080] 步骤a :脱水缩合反应
[0081] 在合适的温度下，由通式（1)所示化合物与通式（2)所示化合物通过脱水缩合反 应得到通式（3)所示化合物。其中：
[0082] 所述温度优选10_80°C，更优选15_60°C，特别优选20_40°C，例如为室温。
[0083] 所述通式（1)所示化合物与通式（2 )所示化合物的摩尔比优选为1:3-3:1，更优选 为1:2. 5-2. 5:1，甚至更优选为1:2-2:1，特别优选1:1. 5-1. 5:1，例如1:1. 3。
[0084] 所述脱水缩合反应优选在酸或碱的存在下进行。所述酸例如但不限于对甲苯磺 酸、硫酸和路易斯酸。所述碱例如但不限于乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁 醇钾、DBU和TEA。在使用酸或碱的情况下，所述酸或碱与通式（1)所示化合物的摩尔比优 选为1:20-1:1，更优选为1:10-1:2,特别优选1:5-1:3,例如3:10。
[0085] 所述脱水缩合反应优选在合适的溶剂中进行，所述溶剂优选为极性质子溶剂，优 选为Cp6 -元醇，例如但不限于甲醇和乙醇。
[0086] 所述脱水缩合反应的反应时间优选为l_24h，更优选为3-10h，特别优选为5_7h。
[0087] 在所述脱水缩合反应中，对通式（1)所示化合物、通式（2)所示化合物以及任选存 在的酸或碱的加入顺序并无特别限定。
[0088] 在本发明的一个优选实施方案中，步骤a的脱水缩合反应为：
[0089] 将通式（1)所示化合物和通式（2)所示化合物加入到乙醇钠的乙醇溶液中，并在 室温下反应5-7h直至反应完全，从而得到通式（3)所示化合物。其中通式（1)所示化合物、 通式（2)所示化合物与乙醇钠的摩尔比为1:1. 3:0. 3。
[0090] 其中