一种治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化 合物。
【背景技术】
[0002] 西地那非是一种有效治疗客观和主观原因引起的阴茎勃起功能障碍病症的药 物，1997年3月经FDA批准作为处方药在美国上市，西地那非是高度选择性磷酸二酯酶 5 (PDE5)抑制剂，TOE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中（包括血小板、血管和内 脏平滑肌、骨骼肌)表达低下。西地那非通过选择性抑制TOE5,增强一氧化氮（NO)-cGMP途 径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自 然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。
[0003] 枸橼酸西地那非吸湿性强，常态下易吸湿而变质，因此含水量的高低对药物的稳 定性影响较大，需要严格控制产品质量，给制剂的制备带来了较大困难。因此，有必要提供 一种性能改善的枸橼酸西地那非化合物。
[0004] 本发明人从枸橼酸西地那非固体化学物质存在状态研宄入手，经过大量的试验制 备出了一种枸橼酸西地那非晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该化合物晶体明显改善了 其吸湿性，水分及杂质含量低，大大提高了其稳定性。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提出一种治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化合物。
[0006] 为了实现本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化合物，其特征在于，所述的枸橼酸西 地那非化合物使用CU-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0007] 药物多晶型现象是现在药物研宄中普遍存在的问题。药物的多晶型现象会影响其 理化性质，进而可能影响到药物的临床疗效。现有技术中的枸橼酸西地那非吸湿性强，常态 下易吸湿而变质。本发明人通过大量的试验得到了一种吸湿性改善，水分、杂质含量低，稳 定性好的枸橼酸西地那非化合物。
[0008] 上述枸橼酸西地那非化合物的制备方法包括如下步骤： 将枸橼酸西地那非溶解于N-甲基乙酰胺、氯仿的混合溶剂中；先以30-50ml/min的速 度加入二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，边加边搅拌，控制温度25-30°C，养晶 0. 5-1小时；然后再以20-25ml/min的速度加入二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶 剂，养晶3-5小时后，降温，然后保持搅拌速度150-180转/分钟搅拌析晶、养晶2-4小时； 过滤，干燥得到枸橼酸西地那非晶体化合物。
[0009] 作为优选，所述N-甲基乙酰胺、氯仿的混合溶剂的体积为枸橼酸西地那非重量的 8-10倍，N-甲基乙酰胺与氯仿的体积比为3:1。
[0010] 作为优选，先加入的二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂的体积总量为枸 橼酸西地那非重量的15-20倍，二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比为5:3:1。
[0011] 作为优选，再加入二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂的体积总量为枸橼 酸西地那非重量的5-8倍，二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比为3:2:1。
[0012] 作为优选，所述降温为以20-25°C /小时的速度降温至-5°C。
[0013] 作为优选，所述干燥为35_45°C、减压干燥。
[0014] 本发明人在对其进行了大量的研宄后，得到了上述制备方法，制备出了一种不同 于现有技术的枸橼酸西地那非晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该化合物晶体明显改善 了其吸湿性，水分及杂质含量低，大大提高了其稳定性。
[0015]
【附图说明】： 图1为实施例1制备的枸橼酸西地那非化合物的X-射线粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0016] 本发明的【具体实施方式】仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构 成限制。
[0017] 实施例1:枸橼酸西地那非化合物的制备 将枸橼酸西地那非溶解于35°c体积为枸橼酸西地那非重量的8倍的N-甲基乙酰胺、氯 仿的混合溶剂中，N-甲基乙酰胺与氯仿的体积比为3:1 ;先以30ml/min的速度加入体积总 量为枸橼酸西地那非重量的15倍的二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，二氯甲 烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比为5:3:1，边加边搅拌，控制温度25°C，养晶0. 5小时； 然后再以20ml/min的速度加入体积总量为枸橼酸西地那非重量的5倍的二氯甲烷、乙醇、 N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比为3:2:1，养晶3小 时后，以20°C /小时的速度降温至_5°C，然后保持搅拌速度150转/分钟搅拌析晶、养晶2 小时；过滤，35°C、减压干燥得到枸橼酸西地那非晶体化合物。
[0018] 对所制备的枸橼酸西地那非化合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射 谱图如图1所示。
[0019] 实施例2:枸橼酸西地那非化合物的制备 将枸橼酸西地那非溶解于40°C体积为枸橼酸西地那非重量的9倍的N-甲基乙酰胺、 氯仿的混合溶剂中，N-甲基乙酰胺与氯仿的体积比为3:1 ;先以40ml/min的速度加入体 积总量为枸橼酸西地那非重量的17. 5倍的二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂， 二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比为5:3:1，边加边搅拌，控制温度27. 5°C，养晶 0. 75小时；然后再以22. 5ml/min的速度加入体积总量为枸橼酸西地那非重量的6. 5倍的 二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比 为3:2:1，养晶4小时后，以22. 5°C /小时的速度降温至_5°C，然后保持搅拌速度165转/ 分钟搅拌析晶、养晶3小时；过滤，40°C、减压干燥得到枸橼酸西地那非晶体化合物。
[0020] 对所制备的枸橼酸西地那非化合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射 谱图与实施例1相似。
[0021] 实施例3:枸橼酸西地那非化合物的制备 将枸橼酸西地那非溶解于45°C体积为