一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法，即N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺（Foretinib）、其类似物及其中间体的制备方法。本发明的方法是以化合物1,1-环丙烷二羧酸二酯为原料，制备得式Ⅵ化合物；经水解后，再与式Ⅷ化合物反应，制备得Foretinib及其类似物。各步反应条件温和，操作简便，原料价格低廉，能够降低生产成本，且收率较高，适合工业化生产。
【专利说明】一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及N-[3-氟-4-[ [6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(Foretinib)、其类似物及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinase, PTKs)在细胞信号转导通路中起着极其重要的作用，能够调节细胞的生长、分化、凋亡等一系列生理生化过程。研究表明，蛋白酪氨酸激酶受体的过度表达和激活，致使细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤的发生，同时还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的产生、肿瘤放化疗抗性密切相关。有效抑制蛋白酪氨酸激酶受体的活性，可以达到治疗肿瘤的目的，因此，蛋白酪氨酸激酶抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的重要方向。
[0003]激酶c-Met属于PTK家族中Ron亚族，是肝细胞生长因子/离散因子(HGF/SF)的高亲和性受体，c-Met与细胞的侵袭、转移和增殖有着密切的关系。临床实验研究显示，人类的卵巢癌、鼻咽癌、子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、肾癌等癌症细胞中均观察到c-Met的高表达，且c-Met过度表达和预后不良相关。因此，抑制c-Met活性可作为靶向治疗肿瘤的新手段。
[0004]已上市或进入临床后期的小分子C-Met抑制剂包括美国辉瑞公司研发的Crizotinib>^|S| Exelixis 公司石开发的 Foretinib 和 Cabozantinib、美国 ArQule 公司与日本第一三共制药公司联合研发的Tivanitinib (ARQ197)等，其中法国Exelixis公司的Foretinib (XL880)化学名为N_[3_氟_4_[ [6-甲氧基_7_[[3_(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，对于乳腺癌、肾癌和胃癌等癌症的治疗已进入临床II /III期临床阶段，有着广阔的研发前景。它具有以下化学结构:
【权利要求】
1.一种制备式K化合物的方法，其包括:
2.一种制备Foretinib的方法,其包括:
3.一种制备Foretinib的方法,其包括:
4.权利要求1或权利要求2或权利要求3所述的制备方法，其特征在于:选择性水解式I化合物时，可将式I化合物溶解于有机溶剂中，并向其滴加碱的水溶液，制备得到式II化合物，所述有机溶剂优选四氢呋喃、甲醇、乙醇或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，进一步优选甲醇；所述碱选自无机碱，优选氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，进一步优选氢氧化钠；所述碱的水溶液的浓度为3-8mmol/ml,优选4-6mmol/ml。
5.权利要求1或权利要求2或权利要求3所述的制备方法，其特征在于:式II化合物与式III化合物反应时，式II化合物可在缩合剂和溶剂的存在的条件下，与式III化合物直接反应:其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述缩合剂与式II化合物的摩尔比为1-5，优选为1-3 ;所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃；式11化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式III化合物反应:式II化合物与酰化试剂可以在溶剂的存在下反应生成酰卤，所述的酰化试剂选自三氯化磷、氧氯化磷、卤化亚砜、草酰氯或三苯膦卤化物，优选卤化亚砜或草酰氯，进一步优选氯化亚砜或草酰氯；所述溶剂选自二氯亚砜、草酰氯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃；酰卤可与式III化合物在缚酸剂和溶剂的存在下反应，所述缚酸剂可以是有机碱或无机弱碱，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、DMF、N，N-二甲氨基吡啶或四甲基乙二胺，优选三乙胺；所述无机碱可以是醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选碳酸钠；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃。
6.权利要求1或 权利要求2或权利要求3所述的制备方法，其特征在于:式V化合物与式IV化合物可以在催化剂的存在下在溶剂中发生反应，制备得式VI化合物:其中，所述溶剂优选二苯醚、2，6-二甲基吡啶、氯苯，或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；所述催化剂优选4-二甲氨基吡啶(DMAP);所述催化剂与式V化合物的质量比为0.1-1，优选0.6-1,进一步优选0.7-0.9。
7.权利要求1或权利要求2或权利要求3所述的制备方法，其特征在于:水解式VI化合物制备式νπ化合物时，式VI化合物可以在碱、有机溶剂和水的存在的条件下水解，制备得式νπ化合物，所述碱选自无机碱，优选氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，进一步优选氢氧化钠；所述有机溶剂优选四氢呋喃、甲醇、乙醇或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，进一步优选甲醇；所述有机溶剂与水的体积比为5-30，优选为10-25 ;所述反应在pH 7~14下进行，优选pH 10~13。
8.权利要求1或权利要求2或权利要求3所述的制备方法，其特征在于:式VII化合物与式珊化合物反应时，式νπ化合物可在缩合剂和溶剂的存在的条件下，与式珊化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述缩合剂与式VII化合物的摩尔比为1-5，优选为1-3 ;所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选为四氢呋喃；式训化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式VDI化合物反应:式VII化合物与酰化试剂可以在溶剂和催化剂的存在下反应生成酰卤，所述的酰化试剂选自三氯化磷、氧氯化磷、卤化亚砜、草酰氯或三苯膦卤化物，优选卤化亚砜或草酰氯，进一步优选氯化亚砜或草酰氯；所述溶剂选自二氯亚砜、草酰氯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃；所述催化剂选自吡啶、DMF或氯化锌，优选DMF;酰齒可与式珊化合物在缚酸剂和溶剂的存在下反应，所述缚酸剂可以是有机碱或无机碱，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、DMF、N, N-二甲氨基吡啶或四甲基乙二胺，优选三乙胺；所述无机碱可以是醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选碳酸钠；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃。
9.权利要求3所述的制备方法，其特征在于:式IX化合物脱苄基得到式X化合物，优选在Pd/C、氢气和醇溶剂的条件下进行，其中，所述Pd/C为5% Pd/C或10% Pd/C，优选10%Pd/C ;所述醇溶剂优选甲醇、乙醇或上述溶剂的混合溶剂，进一步优选甲醇；Pd/C与所述式IX化合物的质量比为2%-200%，优选30%-50% ;式父化合物可以与式XI化合物或其盐反应，制备得 Foretinib,
10.式IV化合物，
11.式VI化合物，
12.式VII化合物，
【文档编号】C07D215/233GK103965104SQ201310032680
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年1月29日 优先权日:2013年1月29日
【发明者】赵锐, 李新路, 孟庆义, 张喜全, 史祥飞 申请人:正大天晴药业集团股份有限公司