酪氨酸蛋白激酶抑制剂的制作方法
【专利说明】酪氨酸蛋白激酶抑制剂 发明领域
[0001] 本发明涉及新化合物在抑制Btk和用于治疗由异常B-细胞活化导致的肿瘤、自身 免疫和炎性疾病中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调 节许多不同的信号传导过程（T. Hunter，Cell 1987 50:823-829)。特别地，酪氨酸激酶磷 酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迀移和分化的成 员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋 白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能 的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性 的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其他具有治疗意义的细胞 靶标。
[0004] 关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证 据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿 性关节炎是有效的（Rastetter等人Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B-细胞活化 中发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成应该是有 用的治疗剂。
[0005] 通过B-细胞受体（BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成 熟的抗体生成细胞。BCR是B-细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的 B-细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。酪氨酸 蛋白激酶（Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非-BCR相关的激酶。Btk的缺乏已经显示 阻断BCR信号传导，并且因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程的有用的治疗 方法。
[0006] Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞发育以及成熟B细胞活 化和存活的关键调节剂（Khan 等人 Immunity 1995 3:283 ;Ellmeier 等人 J. Exp. Med. 2000 192 :1611)。人中的Btk突变导致疾病X染色体连锁性无 γ球蛋白血症（XLA) (Rosen等人 New Eng. J. Med. 1995 333 :431 和 Lindvall 等人 Immunol. Rev. 2005 203 :200 中综述）。这 些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平， 减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动用。
[0007] 关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据也已经由Btk-缺陷型小鼠 模型提供。在系统性红斑狼疮（SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显 著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性（Jansson和Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94 :459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖 性功效（Z. Pan 等人，Chem. Med Chem. 2007 2 :58-61) 〇
[0008] Btk还由除了 B-细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞 表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒（Iwaki等人J. Biol. Chem. 2005 280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮 喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNFa生 成（Horwood等人J Exp Med 197:1603,2003)。因此，TNFa介导的炎症可以由小分子 Btk抑制剂调节。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用（Islam和Smith Immunol. Rev. 2000 178 :49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B-细胞淋巴瘤和白血病将是有用的 (Feldhahn 等人 J. Exp. Med. 2005 201 :1837)。
[0009] 发明概述
[0010] 本申请提供式I的Btk抑制剂化合物，它们的使用方法，如本文下面所述：
[0011] 本申请提供式I的化合物，
[0013] 其中：
[0014] R1是苄基或低级烷基，其各自任选地被一个或多个R1'取代；
[0015] R1'各自独立地是低级烷基、卤素或氰基；
[0016] X 是 CH 或 NR4;
[0017] R4是 C( = 0)C( = 0) nR4'；
[0018] R4'是低级烷基或低级链烯基；
[0019] η是0或 1;
[0020] 二二表示单键或双键；
[0021] m是0或 1;
[0022] r 是 0 或 1 ;
[0023] Y 是 CN (R3) C ( = 0) R2、CH2或 N ;
[0024] R2是低级烷基、低级链烯基、C( = 0)或环烷基，其各自任选地被一个或多个R2'取 代；
[0025] R2'各自独立地是低级烷基、低级链烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代低级烷 基或氰基；且
[0026] R3是H或低级烷基；
[0027] 或其药学上可接受的盐。
[0028] 本申请提供了治疗炎性和/或自身免疫病症的方法，包括对有此需要的患者施用 治疗有效量的式I化合物。
[0029] 本申请提供了药物组合物，其包含式I的化合物与至少一种药学上可接受的载 体、赋形剂或稀释剂。
[0030] 发明详述
[0031]
[0032] 如本文使用的，短语"一（a) "或"一（an) "种实体是指一种或多种该实体；例如，一 种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语"一种（a) "（或"一种（an) ")， "一种或多种"和"至少一种"可以在本文中可交换使用。
[0033] 短语"如上文定义"是指如发明概述或最宽权利要求中提供的每个基团的最宽定 义。在下面提供的所有的其他实施方案中，可以在每个实施方案中存在并且没有明确定义 的取代基保留在发明概述中提供的最宽定义。
[0034] 如在此说明书中使用的，不管在过渡性短语中或在权利要求的主体中，术语"包 含"和"包括"应当被解释为具有开放式的含义。即，该术语应当被解释为与短语"至少 具有"或"至少包括"同义。当在方法的上下文中使用时，术语"包括"是指该方法至少 包括所述的步骤，但是可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术 语"包含"是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是还可以包括另外的特 征或组分。
[0035] 如本文中所用的，除非另外具体指出，单词"或"的使用是"和/或"的"包括"意 思，而不是"或/或"的"排它"意思。
[0036] 本文中使用的术语"独立地"是指变量被用于任何一种情况，而不考虑在相同的 化合物内存在或不存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R"出现两次并且被定义 为"独立地为碳或氮"的化合物中，两个R"可以是碳，两个R"可以是氮，或者一个R"可 以是碳并且另一个是氮。
[0037] 在描绘或描述本发明中采用的或要求保护的化合物的任何部分或式中，任何变量 出现多于一次时，其在每一次出现时的定义独立于其在每一次另外出现时的定义。此外，取 代基和/或变量的组合只有在这些化合物导致稳定的化合物的情况下才是允许的。
[0038] 在键末端处的符号或划过键的"------"分别是指官能团或其他化学部 分与其作为一部分的分子的余下部分的连接点。因此，例如：
[0039] MeC ( = 0) OR4 其中
[0040] 划入环体系中的键（与在明确的顶点处连接相反的）是指该键可以连接到任何适 宜的环原子上。
[0041] 如本文中所用的术语"任选的"或"任选地"是指随后描述的事件或情形可以、但 不是必须发生，并且是指该描述包括事件或情形发生的情况，和它不发生的情况。例如，"任 选取代的"是指任选取代的部分可以结合氢原子或取代基。
[0042] 短语"任选的键"是指该键可以存在或可以不存在，并且是指该描述包括单键、双 键或叁键。如果取代基被指定为是"键"或"不存在"，则连接到该取代基上的原子直接 连接。
[0043] 本文使用的术语"约"是指大致地、在...的附近、粗略地或大约。当术语"约" 与一个数值范围一起使用时，它通过将边界延伸高于和低于所列出的数值而改变该范围。 通常，本文使用的术语"约"将数值改变到高于和低于所述的值至20%的方差的程度。
[0044] 式I的某些化合物可以显示出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两 种或更多种可以相互转化的种类存在。质子转移的互变异构体由共价结合的氢原子 在两个原子之间的迀移得到。互变异构体通常存在着平衡并且分离单个互变异构 体的尝试通常制备出其化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位 置取决于在分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛的情况下，酮形式占 优势，而在酚类中，烯醇形式占优势。常见的质子转移的互变异构体包括酮/烯醇
酰胺/亚氨酸
和脒
> 互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中是特别 常见的，并且本发明包括化合物的所有互变异构形式。
[0045] 本文使用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域内的技术人员所通常理解 的含义，除非另外定义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。列出药理学 的通用原理的标准参考书包括Goodman和Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第 10版，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。可以将本领域技 术人员已知的任何适宜材料和/或方法用于实施本发明。但是，描述的是优选的材料和方 法。在下面的说明和实施例中涉及的材料、试剂等可获自商业来源，除非另外指出。
[0046] 本文所述的定义可以被附加以形成化学上相关的组合，如"杂烷基芳基"、"卤代烷 基杂芳基"、"芳基烷基杂环基"、"烷基羰基"、"烷氧基烷基"等。当术语"烷基"被用作另一 个术语之后的后缀时，如在"苯基烷基"或"羟烷基"中时，它意在表示如上定义的烷基，其 被一至两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如"苯基烷基"是指具 有1至2个苯基取代基的烷基，并且因此包括苄基、苯基乙基和联苯。"烷基氨基烷基"是 具有1至2个烷基氨基取代基的烷基。"羟烷基"包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1_(羟甲 基）-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟甲基）、3-羟基丙基等。因而，如本 文中所用的，术语"羟烷基"用来定义下面定义的杂烷基的子集。术语_(芳）烷基是指未 取代的烷基或芳烷基。术语（杂（hetero))芳基或（杂（het))芳基是指芳基或杂芳基。
[0047] 如本文中所用的术语"螺环烷基"是指螺环的环烷基，诸如，例如，螺[3. 3]庚烷。 如本文中所用的术语螺杂环烷基是指螺环的杂环烷基，诸如，例如，2,6_二氮杂螺[3.3]庚 烷。
[0048] 如本文中所用的术语"酰基"表示式_C( = 0)R的基团，其中R是氢或如本文中定 义的低级烷基。如本文中所用的术语"烷基羰基"表示式_C( = 0)R的基团，其中R是如 本文中定义的烷基。术语C16酰基是指基团-C( = 0)R，其含1-6个碳原子。如本文中所用 的术语"芳基羰基"表示式C( = 0)R的基团，其中R是芳基；如本文中所用的术语"苯甲 酰基"是其中R是苯基的"芳基羰基"。
[0049] 如本文中所用的术语"酯"表示式_C( = 0)0R的基团，其中R是如本文所定义的 低级烷基。
[0050] 如本文中所用的术语"烷基"表示含有1至10个碳原子的非支链或支链的饱和一 价烃残基。术语"低级烷基"表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。如本文中所 用的"C11。烷基"是指由1至10个碳构成的烷基。烷基的实例包括，但不限于，低级烷基， 包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基 和辛基。
[0051 ] 当术语"烷基"被用作另一个术语之后的后缀时，如在"苯基烷基"或"羟烷基"中 时，它意在表示如上定义的烷基，其被一至两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基 取代。因此，例如"苯基烷基"表示基团W R"-，其中W是苯基，并且R"是如本文中定 义的亚烷基，其中理解的是苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但 是不限于苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。术语"芳基烷基"或"芳烷基"被类似地解释，不同 之处在于W是芳基。术语"（杂）芳基烷基"或"（杂）芳烷基"被类似地解释，不同之 处在于R'任选是芳基或杂芳基。
[0052] 术语"卤代烷基"或"卤代-低级烷基"或"低级卤代烷基"是指含1至6个碳原子 的直链或支链烃残基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。
[0053] 如本文中所用的术语"亚烷基（alkylene或alkylenyl)"表示1至10个碳 原子的二价饱和直链烃基（例如（CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基（例 如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr) CH2-)，除非另外指出。除了在亚甲基的情况下之外，亚烷基的开 放价态不连接到相同的原子上。亚烷基的实例包括但是不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、 2-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
[0054] 如本文中所用的术语"烷氧基"表示-0-烷基，其中烷基如上定义，诸如甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的 异构体。如本文中所用的"低级烷氧基"表示具有如上面定义的"低级烷基"基团的烷氧 基。如本文中所用的"C11。烷氧基"是指-〇-烷基，其中烷基是C1iq。
[0055] 术语"PCy3 "是指被三个环状部分三取代的膦。
[0056] 术语"卤代烷氧基"或"卤代-低级烷氧基"或"低级卤代烷氧基"是指低级烷氧 基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。
[0057] 如本文中所用的术语"羟烷基"表示如本文中定义的烷基，其中在不同碳原子上 的1至3个氢原子被羟基替代。
[0058] 如本文中所用的术语"烷基磺酰基"和"芳基磺酰基"是指式_S( = 0)2R的基 团，其中R分别是烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文中定义。如本文中所用的术语"杂烷 基磺酰基"表示式_S( = 0)2R的基团，其中R是如本文中定义的"杂烷基"。
[0059] 如本文中所用的术语"烷基磺酰氨基"和"芳基磺酰氨基"是指式-NR' S(= 〇)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基，R'是氢或C13烷基，并且烷基和芳基如本文中所定 义。
[0060] 如本文中所用的术语"环烷基"是指含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。如本文中所用的"C37环烷基"是指由在碳环 中的3至7个碳构成的环烷基。
[0061] 如本文中所用的术语"羧基-烷基"是指烷基部分，其中一个氢原子已经被羧基 替代，其中应理解，杂烷基的连接点是通过碳原子。术语"羧基（carboxy或carboxyl) "是 指-CO2H部分。
[0062] 如本文中所用的术语"杂芳基"或"杂芳族"是指5至12个环原子的单环或双 环基团，其具有至少一个芳族或部分不饱和的环，每个环含有4至8个原子，结合有一个或 多个N、0或S杂原子，其余环原子是碳，其中理解的是杂芳基的连接点将在芳族或部分不饱 和的环上。如本领域中技术人员周知的，杂芳基环比它们的全碳副本具有更低的芳族特性。 因此，对于本发明的目的而言，杂芳基只需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基部分的实例 包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环，包括但不限于，吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基、噁嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、4, 5-二氢-噁唑基、5，6-二氢-4H- [ 1， 3]噁唑基、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑啉、噻二唑和噁二唑啉（oxadiaxoline)，它们可以任 选被1个或多个，优选1或2个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫 代、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、 烷基氣基、^烷基氣基、氣基烷基、烷基氣基烷基和^烷基氣基烷基、硝基、烷氧基幾基和氣 基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰 基氨基。双环部分的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁 唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、萘啶基、5,6,7,8_四氢-[1，6]萘啶基和苯并异噻唑。双环部分 可以在任一环上任选取代，但是连接点在含有杂原子的环上。
[0063] 如本文中所用的术语"杂环基"、"杂环烷基"或"杂环"表示由一个或多个 环，优选1至2个环（包括螺环系统）组成的一价饱和环状基团，每个环3至8个原子，其 结合有一个或多个环杂原子（选自N，0或S (0)。2)，并且其可以任选独立地被一个或多个、 优选1个或2个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低 级卤代烷氧基、烧硫基、卤素、低级卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基幾基、氣基、烷基氣基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基 氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基及其离子形式，除非另外 指出。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、六氢 氮杂革基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、四氢 吡喃基、硫代吗啉基、奎宁环基和咪唑啉基及其离子形式。实例还可以是双环的，诸如，例 如，3,8-二氮杂-双环[3. 2. 1]辛烷、2, 5-二氮杂-双环[2. 2. 2]辛烷或八氢-吡嗪并[2， 1-c] [1，4]噁嗪。
[0064] Btk抑制剂
[0065] 本申请提供式I的化合物，
[0067] 其中：
[0068] R1是苄基或低级烷基，其各自任选地被一个或多个R1'取代；
[0069] R1'各自独立地是低级烷基、卤素或氰基；
[0070] X 是 CH 或 NR4;
[0071] R4是 C( = 0)C( = 0) nR4'；
[0072] R4'是低级烷基或低级链烯基；
[0073] η 是 0 或 I ;
[0074] t表示单键或双键；
[0075] m 是 0 或 1 ;
[0076] r 是 0 或 1 ;
[0077] Y 是 CN (R3) C ( = 0) R2、CH2或 N ;
[0078] R2是低级烷基、低级链烯基、C ( = 0)或环烷基，其各自任选地被一个或多个R 2'取 代；
[0079] R2各自独立地是低级烷基、低级链烯基、氣基、烷基氣基、^烷基氣基、卤代低级烧 基或氰基；且
[0080] R3是H或低级烷基；
[0081] 或其药学上可接受的盐。
[0082] 本申请提供式I的化合物，其中X是CH。
[0083] 本申请提供上述式I的化合物，其中Y是C。
[0084] 本申请提供上述式I的化合物，其中R3是H。
[0085] 本申请提供上述式I的化合物，其中R1是苄基，其任选地被一个或多个R "取代。
[0086] 本申请提供上述式I的化合物，其中R1是低级烷基，其任选地被一个或多个R 取 代。
[0087] 本申请提供任意上述式I的化合物，其中R2是低级链烯基，其任选地被一个或多 个R2'取代。
[0088] 本申请提供任意上述式I的化合物，其中R2是C ( = 0)，其任选地被一个或多个R2' 取代。
[0089] 本申请提供式I的化合物，其中X是NR4。
[0090] 本申请提供上述式I的化合物，其中Y是CH2。
[0091] 本申请提供上述式I的化合物，其中R4是C( = 0) R 4'。
[0092] 本申请提供上述式I的化合物，其中R4'是低级链烯基。
[0093] 或者，本申请提供上述式I的化合物，其中R4是C( = 0)C( = 0)R4'。
[0094] 本申请提供上述式I的化合物，其中R4'是低级烷基。
[0095] 本申请提供式I的化合物，其选自：
[0096]
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[0099] 本申请提供了治疗炎性和/或自身免疫病症的方法，包括对有此需要的患者施用 治疗有效量的式I的化合物。
[0100] 本申请提供了治疗类风湿性关节炎的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效 量的式I的