专利名称：作为活化素样受体激酶(alk4或alk5)抑制剂的咪唑并吡啶衍生物的制作方法
作为活化素样受体激酶(ALK4或ALK5)抑制剂的咪唑并吡
啶衍生物本发明涉及有机化合物及其作为药物，特别是用于治疗炎性或阻塞性气道疾病 如肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化；癌症；肌肉疾病如肌肉萎缩和肌营养不良以及全 身性骨骼病症如骨质疏松症。一方面，本发明提供了式I化合物
权利要求
1.式I化合物或其溶剂合物、水合物或可药用盐，
2.根据权利要求1的化合物，其中R2选自C(0)NR5R6、C1-C6烷氧基、C5-C6环烯 基、卤素、5元或6元杂芳基和芳基，其中所述环烯基、杂芳基和芳基任选地被一个或多 个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代。
3.根据权利要求2的化合物，其中R2是5元或6元杂芳基或芳基，各自任选地被一 个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代。
4.根据任何前述权利要求的化合物，其中R3是H。
5.根据任何前述权利要求的化合物，其中R4是H、苯基或吡啶基，其中所述苯 基和吡啶基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代C1-C6烷基、C1-Qg 氧基、OH、CN、卤素、-C(0)H、-C(O)OC1-C6 烷基、-C(0)NR9R1Q、-(CH2) pNR"R12、- (CH2) nhet、-NR13C (O) C1-C6 烷基和-NR14S (O) K1-C6 烷基；R9、R11、R13和R14各自独立地选自H和C1-C3烷基;Rltl选自H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-(CH2)mNR15R16和C5-C7环烷基，所述 C5-C7环烷基任选地被一个或多个选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基团取代；或 R9和Rw与它们所连接的氮原子一起形成任选地包含一个或多个选自N、O和S的其 它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自OH、C1-C3烷基和 C1-C3烷氧基的基团取代；且 m是2或3。
6.根据任何前述权利要求的化合物，其中R4是H且R1是卤素、NR7R8或Z。
7.根据权利要求6的化合物，其中R1是NR7R8。5-b]吡啶-5-基 5-b]吡啶-5-基
8.根据权利要求1的化合物，其选自4-[3- (2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_5_基氨基h环己醇、 (1SR，2SR)-2-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶 _5_ 基 氨基h环己醇、{ (1SR，2SR) -2-[3- (2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶 _5_ 基 氨基]_环己基甲醇、(1SR，2SR)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶 _5_ 基 氨基h环己醇、(1SR，3RS)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶 _5_ 基氨基h环己醇、(1SR，3SR)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)_3Η_ 咪唑并[4， 氨基]-1-甲基-环己醇、(1SR，3RS) -3-{3-[2- (4-氟苯基)-吡啶-4-基)-3Η-咪唑并[4， 氨基}"环己醇、(1SR，3SR)-3-{3-[2-(4-氟苯基)-吡啶-4-基)-3Η-咪唑并[4，5_b]吡啶 _5_ 基 氨基环己醇、(1SR，3RS)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶 _5_ 基 氨基]-1-甲基-环己醇、3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H_咪唑并[4，5-b]吡啶_5_基氨基]-金刚 烷-1-醇、环己基-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H_咪唑并[4，5-b]吡啶_5_基]-胺、 (1SR，3RS)-1-甲基-3-{3-[2- (1-甲基-IH-吡唑 _3_ 基)-吡啶-4-基]-3H_ 咪唑 并[4，5-b]吡啶-5-基氨基}-环己醇、(1SR，3RS) -3-{3-[2- (3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-4-基]_3Η_ 咪唑并[4，5-b]吡 啶-5-基氨基}"环己醇、(1RS，3SR) -3-{3-[2- (3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-4-基]_3Η_ 咪唑并[4，5-b]吡 啶-5-基氨基}"环己醇、3-[3- (2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_5_基氨基h环己醇、 (1SR，3RS)-1_ 甲基-3-{3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-3H_ 咪唑并[4，5_b]批 啶-5-基氨基h环己醇和(1SR，3RS)-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)_3H_ 咪唑并[4，5-b]吡啶 _5_ 基 氨基]_环己醇。
9.用作药物的根据权利要求1至8中任一项的化合物。
10.药物组合物，其包括根据权利要求1至8中任一项的化合物和一种或多种可药用 的赋形剂、稀释剂和/或载体。
11.根据权利要求1至8中任一项的化合物在制备用于治疗或预防由ALK-5抑制或 ALK-4抑制介导的疾病或病症的药物中的用途。
12.制备式I化合物的方法，其包括以下步骤 (a)将式II化合物
全文摘要
游离或盐或溶剂合物形式的式I化合物其中X、R1、R2、R3和R4具有如本说明书所示的含义，可用于治疗由ALK-5和/或ALK-4受体介导的疾病。还描述了包含此类化合物的药物组合物和用于制备此类化合物的方法。
文档编号C07D405/10GK102015691SQ200980115503
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月27日 优先权日2008年4月29日
发明者C·勒布朗, C·里奇, D·肖, N·J·施蒂夫尔 申请人:诺瓦提斯公司