一种新型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本申请涉及一类作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂炬ruton'Styrosinekinase, 化k)的化合物、包含该些化合物的药物组合物、W及使用该些化合物和组合物抑制酪氨酸 激酶活性的方法和用途。
【背景技术】
[0002] 布鲁顿酪氨酸激酶是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，它由PH结构域、TH结构 域、SH3结构域、S肥结构域和催化结构域5部分组成。Btk参与多种信号通路，对细胞的增 殖、分化和调亡起着重要的调控作用，是在除了T淋己细胞和自然杀伤细胞之外的所有造 血细胞类型中表达的关键信号酶。Btk在连接细胞表面B细胞受体炬-cellrec巧tor,BCR) 刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色。
[0003]Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物（Kurosaki，化rr化Imm， 2000, 276-281;Schaeffer和Schwartzberg,QirrOpImm, 2000, 282-288)。另外，Btk在 众多其它造血细胞信号传导途径中起作用，例如在巨瞻细胞中的Toll样受体（Tolllike receptor,化时和细胞因子受体介导的rNF-a产生、在服大细胞中的免疫球蛋白E受体 (化eRI)信号传导、在B-谱系淋己样细胞中抑制化s/APO-1细胞调亡的信号传导W及胶原 刺激的血小板聚集。参见例如C.A.Jeffries等（2003)JournalofBiologicalQiemistry 278 ;26258-26264;Vassilev等（1999)，JournalofBiologicalChemistiT274(3): 1646-1656;Quek等（1998)，CurrentBiology8(20) :1137-1140。
【发明内容】
[0004] 本发明涉及布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂。具体而言，本发明的化合物包括式（I) 的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、醋、酸、代谢物或前体药物：
[0005]
【主权项】
1. 一种式（I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前体药物：
其中，Ar选自芳基和杂芳基； Z选自 '
R1和R2独立地选自氢、卤素、Cp6烷基、CV6烷氧基、和CV 6卤代烷基； R3和R4独立地选自氢、CV6烷基、CV6卤代烷基、CV 6杂烷基、CV6卤代杂烷基、c3_6环烷 基、C3_6卤代环烷基、C2_6杂环烷基、C 2_6卤代杂环烷基、氛基和醋基； R5为氢； R6选自氢、卤素、重氮和CV6烷基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中Ar是吡唑基或吡咯基。
3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自氢、卤素、Cg烷基、CV4烷氧基、和CV 4 卤代烷基。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2为氢。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中RjPR4独立地选自氢、氰基、酯基、CV4 卤代烷基、和Cp4杂烷基。
6. 如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其选自以下结构： Λ a
7. -种药物组合物，其包括如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学可接受的 盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前体药物，以及药学上可接受的载体或赋形剂，以及任选的 其它治疗剂。
8. -种用于抑制布鲁顿酪氨酸激酶（Btk)活性的方法，包括对受试者施用如权利要求 1-6中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前体药物、或 如权利要求7所述的药物组合物。
9. 一种用于治疗、预防或改善由酪氨酸激酶活性调节的或者受其影响的或者其中涉及 酪氨酸激酶活性的疾病、障碍或病症的受试者的方法，包括对所述受试者施用如权利要求 1-6中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前体药物、或 如权利要求7所述的药物组合物。
10. 如权利要求9所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症是癌症。
【专利摘要】本发明提供一种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂，其是式(I)的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前体药物。本发明还提供包含所述化合物的药物组合物。本发明还提供使用该布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂来抑制酪氨酸激酶活性或者治疗从布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症的方法和用途。
【IPC分类】A61P3-10, A61P1-16, A61K31-4745, A61P19-02, A61P7-00, A61P35-00, A61P5-14, A61P13-10, A61P29-00, A61P7-06, C07D471-04, A61P37-00, A61P25-00, A61P9-00, A61P17-14, A61P15-02, A61P17-06, A61P15-00, A61P35-02, A61P21-04, A61P27-02
【公开号】CN104829610
【申请号】CN201410280931
【发明人】刘青松, 刘静, 陈永飞, 吴宏, 王傲莉, 王蓓蕾, 胡晨, 王文超, 陈程
【申请人】中国科学院合肥物质科学研究院
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2014年6月20日