一种布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种布鲁顿酪氨酸激酶中间体（S)-l-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton'styrosinekinase,Btk)，一种非受体酪氨酸激酶 Tec家族的成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤力细胞之外的所有造血细胞类型中表达 的关键信号酶。Btk在连接细胞表面B细胞受体（B-cellrec印tor，BCR)刺激至下游细胞 内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色。
[0003] 化合物（VI)，S卩（S) -1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，是制备布鲁顿酪氨酸激酶抑制 齐Ibrutinib的中间体。Ibrutinib用于治疗套细胞淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症以 及其它B-细胞恶性肿瘤患者。
【主权项】
1. 一种通式化合物（II)的制备方法，
该方法包括，化合物（I)与酰氯（VII)或酸酐（VIII)中的任一种进行反应，
其中，R为R1或R2,R1为Me、Et、1-3个氯取代的甲基或1-3个氟取代的甲基，R2为Me或Et。
2. 化合物（I)
3. 通式化合物（II)，
其中，R与前述定义一致。
4. 化合物（III)的制备方法，
该方法包括： (1) 化合物⑴与酰氯（VII)或酸酐（VIII)中的任一种进行反应，制备化合物（II)，
其中，R为R1或R2,R1为Me、Et、1-3个氯取代的甲基或1-3个氟取代的甲基，R2为Me或Et; (2) 步骤（1)得到的产物（II)与NaBH4/BF3Et20体系反应得到化合物（III)的粗品； (3) 用左旋樟脑磺酸与化合物（III)的粗品成盐，得到化合物（IV);
(4)化合物（IV)在碱性条件下，解盐，得到化合物（III)的精品。
5. 化合物（IV)
6. 化合物（V)的制备方法，
该方法包括： (1)化合物⑴与酰氯（VII)或酸酐（VIII)中的任一种进行反应，制备化合物（II)，
其中，R为R1或R2,R1为Me、Et、1-3个氯取代的甲基或1-3个氟取代的甲基，R2为Me 或Et; (2)步骤⑴得到的产物（II)与NaBH4/BF3Et20体系反应得到化合物（III)的粗品；
(3) 用左旋樟脑磺酸与化合物（III)的粗品成盐，得到化合物（IV);
(4) 化合物（IV)在碱性条件下，解盐，得到化合物（III)的精品； (5) 化合物（III)的精品用Pd/C加氢还原，再与AcOH反应得到化合物（V)。
7. 化合物（V)
8. 化合物（VI)的制备方法，
该方法包括： (1)化合物⑴与酰氯（VII)或酸酐（VIII)中的任一种进行反应，制备化合物（II)，
其中，R为R1或R2,R1为Me、Et、1-3个氯取代的甲基或1-3个氟取代的甲基，R2为Me或Et; 2)步骤⑴得到的产物（II)与NaBH4/BF3Et20体系反应得到化合物（III)的粗品；
(3) 用左旋樟脑磺酸与化合物（III)的粗品成盐，得到化合物（IV);
(4) 化合物（IV)在碱性条件下，解盐，得到化合物（III)的精品； (5) 化合物（III)的精品用Pd/C加氢还原，再与AcOH反应得到化合物（V);
(6)在碱性条件下，化合物（V)和Boc20反应得到化合物（VI)。
【专利摘要】本发明涉及一种布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)中间体(VI)的制备方法。化合物(S)-(+)-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸通过苄胺开环，产物再与酰氯或酸酐反应，得到化合物II。化合物II还原后，用左旋樟脑磺酸成盐精制，解盐，得到化合物III。III还原后与AcOH成盐，得到化合物V，再在碱性条件下上Boc得到目标化合物VI。
【IPC分类】C07D211-42, C07C235-74, C07C309-19, C07D211-02, C07D211-88
【公开号】CN104693108
【申请号】CN201310646082
【发明人】徐平洲, 王科, 覃军, 杨坤于, 刘强
【申请人】重庆博腾制药科技股份有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年12月6日