布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种具有布鲁顿酪氨酸激酶抑制活性的化合物，及其在医药领域中的 应用。
【背景技术】
[0002] 蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)能催化多种底物蛋白质酪氨酸 残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要的调控作用。异常的激酶活性与人类的许 多疾病，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病有关。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关 键调节剂，因此它们可以作为调节细胞功能的小分子激酶抑制剂的靶标，用于药物设计。
[0003] 通过B细胞受体(BCR)的信号传导可以控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到 成熟的抗体生成细胞。BCR是B细胞活性的关键调节点，异常的信号传导会导致B细胞失调的 增殖和病原性自身抗体的形成，而引起多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿酪氨酸激 酶（Br uton ' s tyrosine kinase, Btk)是非受体酪氨酸激酶Tec家族的一员（Vetrie， D.etal.The gene involved in X-Iinked agammaglobulinaemia is a member of the src family of proteintyrosine kinases.Nature 1993,361,226-233. )DBtk在除了T淋 巴细胞、自然杀伤细胞和浆细胞之外的所有造血细胞类型，如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞 中都有表达（Smith，C. I.eatl .Expression of Bruton's agammaglobulinemia tyrosine kinase gene,BTK, is selectively down-regulated in T lymphocytes and plasma cells. J. Immuno I. 1994,152,557-565. ) dtk 在连接细胞表面B 细胞受体（B-ce 11 rec印t〇r，BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色。
[0004] Btk不仅参与属于获得性免疫系统的B淋巴细胞介导的信号通路，在巨噬细胞中的 Toll样受体(Toll like receptor，TLR)介导的信号通路，细胞因子受体介导的TNF-a产生， 在肥大细胞中的免疫球蛋白E受体(FcERI)信号传导，B-谱系淋巴样细胞中抑制Fas/APO-1 细胞凋亡的信号传导以及胶原刺激的血小板聚集中也起到重要作用(细胞凋亡的信号传导 以及胶原刺激的血小板聚集（Jeffries，C.A.eaal.Bruton's Tyrosine Kinase Is a Tol1/InterIeukin-1 Receptor Domain-binding Protein That Participates in Nuclear FactorKB Activation by Toll-like Receptor 4,J.Biol.Chem.2003,278: 26258-26264；Horwood,N.J.eaal. Bruton J s tyrosine kinase is required for lipopoIysaccharide-induced tumor necrosis factor a production,J.Exp.Med.2003, 197:1603-1611；Iwaki,S.etal.Btk Plays a Crucial Role in the Amplification of FcRI-mediated Mast Cell Activation by Kit，J.Biol.Chem.2005,280(48):40261-40270;Vassilev，A.etal·Bruton's Tyrosine Kinase as an Inhibitor of the Fas/ CD95 Death-inducing Signaling Complex,J.Biol.Chem.1999,274(3):1646-1656；Quek, L.S.etal.A role for Bruton's tyrosine kinase(Btk)in platelet activation by collagen，Curr .Biol .1998,8(20):1137-1140) .Btk的缺乏已经显示可以阻断BCR信号传 导，因此Btk的抑制可以作为阻断B细胞介导的疾病过程的有效治疗方法。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种具有布鲁顿酪氨酸激酶抑制活性的化合物。
[0006] 本发明描述的化合物是包括具有下述通式（I)中任意一个结构化合物，及其药学 上可接受的盐，
[0008] 其中：
[0009] L选自 CH2、0、NR3或S(0)x，其中 X是0，1 或2;
[0010] 其中R3是H或取代或未取代的C1-C5烷基。
[0011] Ar1，Ar2选自任意取代或未取代的芳基、或任意取代或未取代的杂芳基；
[0012] Zi 选自 N或 CR4;
[0013] 其中R4选自^卤素，取代或未取代的C1-C5烷基，取代或未取代的C 1-C8杂烷基，氰 基，C(O) (C1-Cd^ShC(O)O(C1-CdjIS)t3
[0014] Y选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的 C3-C1Q环烷基、取代或未取代的C2-C1Q杂环烷基，取代或未取代的C 1-C5烷基(C3-C1Q)环烷基。
[0015] Z2 选自 N或 CR5;
[0016] 其中R5选自H，卤素，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C 1-C8杂烷基，羟 基。
[0017] W选自取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C1-C5杂烷基，C(O) (Co-C3)烷基， OC(O) ,N(R6)C(O)，C(0)S，C(S)N(R6)，C(R7)=N，C2-C4烯基。
[0018] 其中R6选自H，取代或未取代的&-(：8烷基，取代或未取代的C 3-Ciq环烷基;R7选自H， NH2，NH(C1-C8烷基），NH( C3-C7环烷基）。
[0019] X选自以0)、0(：(0)、冊3(：(0)、(：(3)、3(0)2、03(0) 2、顺33(0)2;其中1?3选自!1，取代或未 取代的C 1-C5烷基。
[0020] RdPR2独立地选自H，卤素，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C 1-C8杂烷 基，取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C 2-C6杂环烷基，取代或未取代的芳基，取 代或未取代的杂芳基，C1-C 4烷基(芳基）、C1-C4烷基(杂芳基），C1-C 4烷基(C3-C7环烷基），C1-C4烷基(C2-C 7杂环烷基）。
[0021] 在任意的和所有的实施方式中，取代基可以选自所列出的供选择项目的子集合。 例如，在一些实施方式中，21是1
[0022]在一些实施方式中，L是0。在进一步的实施方式中，21是1^儿是0。
[0023]在一些实施方式中，An，Ar2是取代或未取代的芳基。在进一步的一些实施方式中， 八^是苯基，Ar2是取代或未取代的苯基。在再进一步的一些实施方式中，An，Ar2均是苯基。 [0024]在一些实施方式中，21是1六。，Ar2是取代或未取代的芳基。在进一步的一些实施 方式中，Z^N，Ar^苯基，Ar 2是取代或未取代的苯基。在再进一步的一些实施方式中， N，An，Ar2均是苯基。
[0025] 在一些实施方式中，21是化L是0; An，Ar2是取代或未取代的芳基。在进一步的一些 实施方式中，21是化1^是04^是苯基，Ar2是取代或未取代的苯基。在再进一步的一些实施方 式中，Z^N; L是0; Ar1，Ar2均是苯基。
[0026] 在一些实施方式中，RjPR2独立选自H，甲基，CH2N(CH3) 2t3在进一步的一些实施方式 中，Rd，中的一个为CH2N(CH3)2,另一个为H。在进一步的另外一些实施方式中，Rd，均为 H0
[0027] 在一些实施方式中，Z^N5RjPR2独立选自H，甲基，CH2N(CH 3)2t3在进一步的一些实 施方式中，Z^N5RjPR2中的一个为CH2N(CH3) 2,另一个为H。在进一步的另外一些实施方式 中，Z^N ,RjPR2 均为H。
[0028] 在一些实施方式中，Z^N; L是0; RjPR2独立选自H，甲基，CH2N(CH3 )2。在进一步的 一些实施方式中，Z^N;L是O5RjPR2中的一个为CH2N(CH 3)2,另一个为H。在进一步的另外一 些实施方式中，21是1^儿是0，RjPR 2均为H。
[0029] 在一些实施方式中，六^是苯基，Ar2是取代或未取代的苯基，RjPR2独立选自H、甲 基、CH2N(CH3)2t3在进一步的一些实施方式中，Ar1、Ar 2均是苯基，RjPR2中的一个为CH2N (CH3)2,另一个为H。在进一步的另外一些实施方式中，An、Ar2均是苯基，RjPR 2均为H。
[0030] 在一些实施方式中，21是化六^是苯基，Ar2是取代或未取代的苯基;RjPR2独立选自 H、甲基、CH2N(CH3)2t3在进一步的一些实施方式中，Z^N;An，Ar 2均是苯基;RjPR2中的一个 为CH2N( CH3) 2，另一个为H。在进一步的另外一些实施方式中，Z^N; Ar1，Ar2均是苯基;RdPR2 均为H。
[0031] 在一些实施方式中，21是化1^是〇4^是苯基，Ar2是取代或未取代的苯基;RjPR 2独 立选自H、甲基、CH2N(CH3)2t3在进一步的一些实施方式中，Z^N;L是0;An，Ar 2均是苯基;R! 和办中的一个为CH2N(CH3) 2,另一个为Η。在进一步的另外一些实施方式中，Z^N;L是0;Αη， Ar2均是苯基;RjPR2均为Η。
[0032] 在一些实施方式中，An，Ar2均是苯基;RjPR2中的一个为CH2N(CH 3)2,另一个为Η; Y 是&-(：3烷基;Z2是N或CH;X是C(0)、0C(0)和％(0);1是&-(： 3烷基。在进一步的实施方式中，Z1 是N，Ar1，Ar2均是苯基;RjPR2中的一个为CH2N( CH3) 2，另一个为H; ￥是&-(：3烷基;Z2是N或CH; X是C(0)、0C(0)和％(0);1是(：1-(：3烷基。在进一步的另外一些实施方式中，2 1是11^是0;八^， Ar2均是苯基;RjPR2中的一个为CH2N( CH3) 2，另一个为H; ￥是&-(：3烷基;Z2是N或CH; X是C (0)、 OC(O)和NC(O);W是Ci-C3烷基。
[0033] 在一些实施方式中，Ar1，Ar2均是苯基;RjPR2中的一个为CH 2N(CH3)2,另一个为H; Y 是&-(：3烷基;Z2是N或CH;X是C(O)或％(0);1是(： 1-(：3烷基。在进一步的实施方式中4^八〇 均是苯基;Ri和R2中的一个为CH2N(CH 3)2,另一个为烷基;Z2是CH;X是NC(O) ;W是 C1-C2烷基。在进一步的另外一些实施方式中，An，Ar2均是苯基；RjPR 2中的一个为CH2N (CH3) 2，另一个为H; ￥是&-(：3烷基;Z2是N; X是C (0); W是C2-C3烷基。
[0034] 在一些实施方式中，Z^N;An，Ar2均是苯基;RjPR2中的一个为CH2N(CH 3)2,另一个 为出￥是&-(：3烷基;Z2是N或CH;X是C(O)或NC(O) ;1是&-(：3烷基。在进一步的实施方式中，Z1 是N; Ar1，Ar2均是苯基;RjPR2中的一个为CH2N( CH3) 2，另一个为H; ￥是&-(：2烷基;Z2是CH; X是 NC(O) ;1是&-(：2烷基。在进一步的另外一些实施方式中，Z^N;An，Ar2均是苯基;RjPR 2中 的一个为CH2N(CH3) 2，另一个为H; ￥是&-(：3烷基;Z2是N; X是C(0); W是C2-C3烷基。
[0035] 在一些实施方式中，Z^N;L是0;An，Ar2均是苯基;RjPR2中的一个为CH 2N(CH3)2, 另一个为出￥是&-(：3烷基;Z^N或CH;X是C(O)或％(0);1是&-(：3烷基。在进一步的实施方式 中，Z^N;L是0;An，Ar 2均是苯基;RjPR2中的一个为CH2N(CH3) 2,另一个为出￥是&-(：2烷基； Z2是CH;X是NC(O) 烷基。在进一步的另外一些实施方式中，Z^N;L是0;An，Ar2均 是苯基也和R2中的一个为CH2N(CH3)2,另一个为烷基;Z 2是N;X是C(O)5W^C2-C3 烷基。
[0036]在本发明的一个优选实施方案中，至少一种通式(Ia)表示的化合物，
[0038]其中：
[0039] Y选自取代或未取代的C1-C5烷基。
[0040] Z2 选自 N或 CR5;
[0041 ] 其中R5选自H，卤素，C1-C3烷基，C1-C 3杂烷基，羟基。
[0042] W选自取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的&_(：5杂烷基，C(O) (Co-C3)烷基， OC(O) ,N(R6)C(O)，C(0)S，C(S)N(R6)，C(R7)=N，C2-C4烯基。
[0043] 其中R6选自H，取代或未取代的(^_(：3烷基，取代或未取代的C3-C 6环烷基;R7选自H， NH2，NH(C1-C3烷基），NH( C3-C6环烷基）。
[0044] X选自以0)、0以0)、冊3(：(0)、(：(3)、3(0)2、03(0) 2、顺33(0)2;其中1?3选自!1，取代或未 取代的C 1-C3烷基。
[0045] 在一些实施方式中，X选自以0)、0以0)、冊3(：(0)、(：(3)、3(0)2、03(0) 2、置33(0)2，其 中R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基。在进一步的实施方式中，X选