布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形的制作方法
【专利说明】布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形 相关申请
[0001] 本申请要求2012年6月4日提交的名称为"布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形 (CRYSTALLINE FORMS OF A BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITOR)"的第 61/655, 381 号 美国临时专利申请的权益，该临时专利申请通过引用整体并入本文。
技术领域
[0002] 本文描述了布鲁顿（Bruton' s)酪氨酸激酶（Btk)抑制剂I - ((R) -3- (4-氨 基-3-(4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮， 包括其晶形、溶剂化物和药学上可接受的盐，以及包含该Btk抑制剂的药物组合物，及使用 该Btk抑制剂治疗将会受益于Btk活性抑制的疾病或状况的方法。
【背景技术】
[0003] 布鲁顿酪氨酸激酶（Btk)，即非受体酪氨酸激酶Tec家族的一个成员，是在除了 T 淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。Btk在将细胞表 面B细胞受体（BCR)刺激连接到下游细胞内应答的B细胞信号途径中发挥至关重要的作 用。
[0004] Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节剂。另外，Btk在众多其他 造血细胞信号途径中起作用，例如，巨噬细胞中Toll样受体（TLR)和细胞因子受体介导的 TNF-α产生，肥大细胞中IgE受体（Fe ε RI)的信号传导，B系淋巴样细胞中Fas/ΑΡΟ-Ι凋 亡信号的抑制，和受胶原刺激的血小板聚集。
[0005] l-((R)_3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-基）丙-2-烯-1-酮根据其IUPAC命名还被称为I- {(3R) -3- [4-氨基-3- (4-苯氧基 苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或l-[(3R)-3-[4-氨 基-3-(4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-2-丙烯-1-酮，并 且已给予了 USAN名称--依鲁替尼（ibrutinib)。对依鲁替尼给出的各种名称在本文中可 互换使用。
【发明内容】
[0006] 本文描述了 Btk抑制剂I- ((R) -3- (4-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并 [3, 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮，包括药学上可接受的溶剂化物（包 括水合物）、多晶型物和无定形相，及其使用方法。还描述了该Btk抑制剂的药学上可接受 的盐，包括药学上可接受的溶剂化物（包括水合物）、多晶型物和无定形相，及其使用方法。 I-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基） 丙-2-烯-1-酮及其药学上可接受的盐用于制备治疗与Btk活性相关的疾病或状况的药 物。1-( (R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基） 丙-2-烯-1-酮是不可逆的Btk抑制剂。
[0007] 本文还描述了用于制备I- ((R) -3- (4-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并 [3, 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮的晶形的方法。进一步描述了包含该 晶形的药物组合物以及使用该Btk抑制剂治疗疾病或状况（包括其中Btk的不可逆抑制向 患有该疾病或状况的哺乳动物提供治疗益处的疾病或状况）的方法。
[0008] 在一个实施方案中是无水1-( (R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并 [3, 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮。
[0009] 在另一个实施方案中是结晶的无水I- ((R) -3- (4-氨基-3- (4-苯氧基苯 基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮。
[0010] 在进一步的实施方案中是无定形的无水l-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯 基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮。
[0011] 在一个方面是1-( (R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮的溶剂化物。
[0012] 在一个实施方案中是一种溶剂化物，其中l-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯 基）-1Η-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮与甲基异丁基酮（MIBK)、 甲苯或甲醇形成溶剂化物。在一个实施方案中是一种溶剂化物，其中l-((R)-3_(4-氨 基-3- (4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮 与甲基异丁基酮（MIBK)或甲苯形成溶剂化物。在一个实施方案中是一种溶剂化物，其中 I-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基） 丙-2-烯-1-酮与甲醇形成溶剂化物。
[0013] 在进一步的实施方案中，该溶剂化物是无水的。
[0014] 在另一个实施方案中，该溶剂化物是结晶的。
[0015] 在又一个实施方案中，该溶剂化物是无定形的。
[0016] 在一个方面，本文描述了 l-((R)_3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1Η-吡唑并 [3,4_d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮的晶形A，其具有下列特性中的至少一 个： (a) 与图1所示的基本相同的X射线粉末衍射（XRPD)图； (b) 在 5·7±0·1° 2-θ、13·6±0·1° 2-θ、16·1±0·1° 2-θ、18·9±0·1° 2-Θ、 21. 3±0. Γ 2- θ和21. 6±0. Γ 2- θ处具有特征峰的X射线粉末衍射（XRPD)图； (c) 在40°C和75% RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射（XRPD)图； (d) 在25°C和97% RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射（XRPD)图； (e) 与图2示出的红外（IR)光谱基本相似的红外（IR)光谱； (f) 在约 1584cm \约 1240cm \约 1147cm \约 1134cm \约 1099cm 1 和约 1067cm 1 处的 红外（IR)光谱弱峰； (g) 与图3示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图； (h) 与图4示出的热重分析（TGA)热谱图基本相似的热重分析（TGA)热谱图； (i) 在约154°C处开始吸热、在约157°C处具有吸热峰并在约159°C处放热的DSC热谱 图； (j) 非吸湿性； (k) 在约pH 8下观察到约0. 013mg/mL的水溶解度； 或 (1)其组合。
[0017] 在一些实施方案中，晶形A具有与图1所示的基本相同的X射线粉末衍射 (XRPD)图。在一些实施方案中，晶形A具有在5·7±0·1° 2-θ、13·6±0·1° 2-Θ、 16·1±0·Γ 2-θ、18·9±0·Γ 2-θ、21·3±0·Γ 2-Θ 和 21·6±0·Γ 2-Θ 处具有特征 峰的X射线粉末衍射（XRPD)图。在一些实施方案中，晶形A具有在40°C和75% RH下储存 至少一周后基本相同的X射线粉末衍射（XRPD)图。在一些实施方案中，晶形A具有在25°C 和97% RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射（XRPD)图。在一些实施方案中， 晶形A具有与图2示出的红外（IR)光谱基本相似的红外（IR)光谱。在一些实施方案中， 晶形 A 具有在约 1584cm \约 1240cm \约 1147cm \约 1134cm \约 1099cm 1 和约 1067cm 1 处 具有弱峰的红外（IR)光谱。在一些实施方案中，晶形A具有约155-156°C的熔融温度。在 一些实施方案中，晶形A具有与图3示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图。在一些实 施方案中，晶形A具有与图4示出的热重分析（TGA)热谱图基本相似的热重分析（TGA)热 谱图。在一些实施方案中，晶形A具有在约154°C处开始吸热、在约157°C处具有吸热峰并 在约159°C处放热的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶形A是非吸湿性的。在一些实施 方案中，晶形A具有在约pH 8下观察到的约0. 013mg/mL的水溶解度。在一些实施方案中， 晶形A以具有特性（a)、（b)、（c)、（d)、（e)、（f)、（g)、（h)、⑴、（j)和（k)为特征。在一些 实施方案中，晶形A从乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基异丁基酮（MIBK)、甲基乙基酮 (MEK)、硝基甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、二氧杂环己烷、甲基叔丁基醚（MTBE)、苯甲醚、丙酮、庚 烷、甲醇/水混合物或丙酮/庚烷混合物中获得。在一些实施方案中，晶形A从甲醇/水混 合物中获得。在一些实施方案中，晶形A是非溶剂化的。在一些实施方案中，晶形A是无水 的。
[0018] 在一个方面，本文描述了 l-((R)_3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮的晶型B，其具有下列特性中的至少一 个： (a) 与图5所示的基本相同的X射线粉末衍射（XRPD)图； (b) 在 5·2±0·1。2-θ、1〇·2±0·1。2-θ、16·5±0·1。2-θ、18·5±0·1。2-Θ 和 20. 8±0. Γ 2- Θ处具有特征峰的X射线粉末衍射（XRPD)图； (c) 在40°C和75% RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射（XRPD)图； (d) 在25°C和97% RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射（XRPD)图； (e) 与图6示出的红外（IR)光谱基本相似的红外（IR)光谱； (f) 在约 1586cm \ 约 1573cm \ 约 1562cm \ 约 1229cm \ 约 1141cm