羟基乙酸淀粉钠、交联 的聚合物如交聚维酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土或树胶。
5. 根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述崩解剂是交联羧甲纤维素钠。
6. 根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、失水 山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆盐、单硬脂 酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。
7. 根据权利要求6所述的药物制剂，其中所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
8. 根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉 米淀粉、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌和蜡。
9. 根据权利要求8所述的药物制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
10. 根据权利要求1所述的药物制剂，其包含： (a) 140mg的I- ((R) -3- (4-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮； (b) 45. 9wt%的微晶纤维素； (c) 7. Owt %的交联羧甲纤维素钠； (d) 4. 2wt%的十二烷基硫酸纳；以及 (e) 0. 5wt%的硬脂酸镁。
11. 根据权利要求1-10中任一项所述的药物制剂，其中所述剂型是硬明胶胶囊。
12. -种包含一个或多个离散的泡罩袋的包装，其中各个泡罩袋包含单位剂型，该单位 剂型包含： a) 约40mg至约200mg的I- ((R) -3- (4-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d] 嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮； b) 约40wt%至约50wt%的稀释剂； c) 约3wt %至约IOwt %的崩解剂； d) 约2wt%至约7wt%的表面活性剂；以及 e) 约0? 2wt%至约1.0 wt%的润滑剂； 其中各个泡罩袋包含金属或塑料箔。
13. 根据权利要求12所述的包装，其中各个单位剂量包含： a) 140mg的I- ((R) -3- (4-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮；； b) 45. 9wt%的微晶纤维素； c) 7. Owt %的交联羧甲纤维素钠； d) 4. 2wt%的十二烷基硫酸纳；以及 e) 0. 5wt%的硬脂酸镁。 14. I- ((R) -3- (4-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-基）丙-2-烯-1-酮的晶形A，其具有下列特性中的至少一个： (a) 与图1所示的基本相同的X射线粉末衍射（XRPD)图； (b) 在 5.7±0.1° 2_9、13.6±0.1° 2_9、16.1±0.1° 2_9、18.9±0.1° 2-9、 21. 3±0. 1° 2- 0和21. 6±0. 1° 2- 0处具有特征峰的X射线粉末衍射（XRPD)图； (c) 在40°C和75% RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射（XRPD)图； (d) 在25°C和97% RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射（XRPD)图； (e) 与图2示出的红外（IR)光谱基本相似的红外（IR)光谱； (f) 在约 1584cm \约 1240cm \约 1147cm \约 1134cm \约 1099cm 1 和约 1067cm 1 处具 有弱峰的红外（IR)光谱； (g) 与图3示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图； (h) 与图4示出的热重分析（TGA)热谱图基本相似的热重分析（TGA)热谱图； (i) 在约154°C处开始吸热、在约157°C处具有吸热峰并在约159°C处放热的DSC热谱 图； (j) 非吸湿性； (k) 在约pH 8下观察到约0. 013mg/mL的水溶解度； 或 (l) 其组合。
15. 根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有与图1所示的基本相同的X射线粉 末衍射（XRPD)图。
16. 根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有在5. 7±0. 1 ° 2- 0、 13.6±0.1 ° 2-9、16. 1±0.1 ° 2-9、18. 9±0.1 ° 2-9、21. 3±0. 1 ° 2-9 和 21. 6±0.1° 2-0处具有特征峰的X射线粉末衍射（XRPD)图。
17. 根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有在40°C和75% RH下储存至少一周 后基本相同的X射线粉末衍射（XRPD)图。
18. 根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有在25°C和97% RH下储存至少一周 后基本相同的X射线粉末衍射（XRPD)图。
19. 根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有与图2示出的红外（IR)光谱基本相 似的红外（IR)光谱。
20. 根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有在约1584CHT1、约1240CHT1、约 1147CHT 1、约1134CHT1、约1099CHT1和约1067CHT1处具有弱峰的红外（IR)光谱。
21. 根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有约155-156°C的熔融温度。
22. 根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有与图3示出的DSC热谱图基本相似 的DSC热谱图。
23. 根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有与图4示出的热重分析（TGA)热谱 图基本相似的热重分析（TGA)热谱图。
24. 根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有在约154°C处开始吸热、在约157°C 处具有吸热峰并在约159°C处放热的DSC热谱图。
25. 根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形是非吸湿性的。
26. 根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有在约pH 8下观察到的约0. 013mg/ mL的水溶解度。
27. 根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形以具有特性（a)、(b)、（c)、（d)、（e)、（f)、 (g)、（h)、⑴、（j)和（k)为特征。
28. 根据权利要求14-27中任一项所述的晶形，其中该晶形从乙酸乙酯、乙酸异丙酯、 四氢呋喃、甲基异丁基酮（MIBK)、甲基乙基酮（MEK)、硝基甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、二氧杂环 己烷、甲基叔丁基醚（MTBE)、苯甲醚、丙酮、庚烷、甲醇/水或丙酮/庚烷混合物中获得。
29. 根据权利要求14-28中任一项所述的晶形，其中该晶形是非溶剂化的。
30. 根据权利要求14-29中任一项所述的晶形，其中该晶形是无水的。
31. 根据权利要求1-11中任一项所述的药物制剂，其中l-((R)_3-(4-氨基-3-(4-苯 氧基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮是晶形A。
32. -种用于口服的药物制剂，其包含： (a) 140mg的I- ((R) -3- (4-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮的晶形A ; (b) 45. 9wt%的微晶纤维素； (c) 7. Owt %的交联羧甲纤维素钠； (d) 4. 2wt%的十二烷基硫酸纳；以及 (e) 0. 5wt%的硬脂酸镁。
33. 根据权利要求12或权利要求13所述的包装，其中I- ((R) -3- (4-氨基-3- (4-苯氧 基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮是晶形A。
34. -种治疗哺乳动物中的癌症的方法，其包括向该哺乳动物施用根据权利要求 1-11、31或32中任一项所述的药物制剂。
35. 根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症是B细胞恶性肿瘤。
36. 根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症选自慢性淋巴细胞性白血病（CLL)/小 淋巴细胞性淋巴瘤（SLL)、套细胞淋巴瘤（MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL)和多发性 骨髓瘤。
37. 根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤、白血病或实体瘤。
38. 根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症为弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴 瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞 性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结 外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔（胸腺）大B细胞淋 巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉 芽肿病。在受试者患有癌症的一些实施方案中，除了上述化合物中的一种之外，还对受试者 施用抗癌剂。在一个实施方案中，该抗癌剂是促分裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂。
【专利摘要】本文描述了布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，包括其晶形、溶剂化物和药学上可接的盐。还公开了包含该Btk抑制剂的药物组合物，以及单独地或与其他治疗剂联合地使用该Btk抑制剂治疗自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或状况、包括淋巴瘤在内的癌症以及炎性疾病或状况的方法。
【IPC分类】A61K47-30, A61K47-38, A61K9-48, A61P35-00, A61P29-00
【公开号】CN104736178
【申请号】CN201380041392
【发明人】诺伯特·普罗, 马克·斯麦思, 艾瑞克·戈德曼, 大卫·D·沃思
【申请人】药品循环公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2013年6月3日
【公告号】CA2875986A1, EP2854859A1, US20130338172, US20140336203, US20150158871, WO2013184572A1