布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的制作方法
【专利说明】布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂 发明领域
[0001] 本发明涉及抑制BTK并可用于治疗由异常的B-细胞活化造成的自身免疫和炎性 疾病的新化合物的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 蛋白激酶构成了人类酶中最大的一族并且通过向蛋白加成磷酸根基团来调节许 多不同的信号过程（T. Hunter, Cell 1987 50:823-829)。具体而言，酪氨酸激酶磷酸化蛋白 中酪氨酸残基的苯酚部分。酪氨酸激酶族包括控制细胞生长、迀移和分化的成员。已经表 明在许多人类疾病中都涉及异常的激酶活性，所述疾病包括癌症、自身免疫性和炎性疾病。 由于蛋白激酶是细胞信号传导的关键调节剂，它们因此提供了用小分子激酶抑制剂调节细 胞功能的靶点，成为良好的药物设计靶点。除治疗激酶介导的疾病过程外，也可用激酶活性 的有效的选择性抑制剂来研究细胞信号传导过程和鉴定治疗感兴趣的其它细胞靶点。
[0004] 有良好的证据表明B-细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机理中起关键作用。 消耗B细胞的以蛋白为基础的疗法如利妥昔单抗（Rituxan)可有效对抗自身抗体驱动的炎 性疾病如类风湿性关节炎（Rastetter等，Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B-细胞 活化中起一定作用的蛋白激酶抑制剂将可用于治疗B-细胞介导的疾病病理学如自身抗体 产生。
[0005] 通过B-细胞受体（BCR)的信号传导控制着包括增殖和分化成成熟的抗体生产细 胞在内的一系列B-细胞应答。BCR是B-细胞活性的关键调节点，异常的信号传导可造成失 调的B-细胞增殖和形成导致多种自身免疫和/或炎性疾病的致病性自身抗体。布鲁顿氏 (Bruton' s)酪氨酸激酶（BTK)是一种非-BCR关联性激酶，其位于膜近侧区并且直接位于 BCR的下游。已经表明BTK的缺乏阻断了 BCR信号传导，因此，抑制BTK将是一种阻断B-细 胞介导的疾病进程的有用的治疗途径。
[0006] BTK是酪氨酸激酶Tec族的一员，已经表明其是早期B-细胞发育和成熟的B-细胞 活化和存活的关键调节剂（Khan 等，Immunity 1995 3:283 ;Ellmeier 等，J. Exp. Med. 2000 192:1611)。人体内的BTK突变导致了 X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA) (Rosen等，New Eng. J.Med. 1995 333:431 和 Lindvall 等，Immunol. Rev.2005 203:200 中的综述）。这些患者 免疫功能低下，表现出B-细胞成熟受损、免疫球蛋白和外周B-细胞水平下降、不依赖T-细 胞的免疫应答减少以及BCR刺激后的钙动员减弱。
[0007] BTK-缺乏小鼠模型也提供了 BTK在自身免疫和炎性疾病中的作用的证据。在 全身性红斑狼疮（SLE)的临床前鼠科动物模型中，BTK-缺乏小鼠表现出显著的疾病进 程改善。此外，BTK-缺乏小鼠耐受胶原诱导的关节炎（Jansson和Holmdahl Clin.Exp. Immunol. 1993 94:459)。已经证明一种选择性BTK抑制剂在小鼠关节炎模型中表现出剂量 依赖性的功效（Z. Pan 等，Chem. Med Chem. 2007 2:58-61)。
[0008] BTK也通过参与疾病进程的除B-细胞外的其它细胞进行表达。例如，BTK由肥大细 胞表达，并且得自BTK-缺乏的骨髓的肥大细胞表现出受损的抗原诱导的脱粒作用（Iwaki 等，J. Biol. Chem. 2005 280:40261)。这表明BTK可用于治疗病理性肥大细胞应答如过敏和 哮喘。得自无BTK活性的XLA患者的单核细胞在刺激后也表现出TNF a产生减少（Horwood 等，J Exp Med 197:1603,2003)。因此，可用小分子BTK抑制剂来调控TNF a介导的炎症。 还报道了 BTK在细胞凋亡中起一定作用（Islam和Smith Immunol. Rev. 2000 178:49)，因 此，BTK抑制剂将可用于治疗某些B-细胞淋巴瘤和白血病（Feldhahn等，J. Exp. Med. 2005 201:1837)〇
[0009] 发明概述
[0010] 本申请提供了如本文下面所述的式I的BTK抑制剂化合物、其使用方法：
[0011] 本申请提供了式I化合物或其可药用的盐，
[0012]
[0013]其中：
[0014] A1是 H 或A1'；
[0015] A1'是任选地被一个或多个A1"取代的低级烷基或苯基；
[0016] 各A1"独立地是卤素或低级烷基；
[0017] A2是 H 或A2'；
[0018] A2'是任选地被低级烷基取代的杂芳基；
[0019] X1是-NH、C ( = 0)或不存在；
[0020] X2是-NH、C( = 0)或不存在；
[0021] X3是低级亚烷基或不存在；并且
[0022] X4是-NH或不存在。
[0023] 本申请提供了治疗炎症和/或自身免疫性病症的方法，其包括给需要其的患者施 用治疗有效量的式I的化合物。
[0024] 本申请提供了一种包含式I化合物和至少一种可药用的载体、赋形剂或稀释剂的 药物组合物。
[0025] 发明的详细描述
[0026]
[0027] 本文所用的措辞"一个"或"一种"是指一个或多个该类实体；例如，一种化合物是 指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语"一个"、"一个或多个"和"至少一个" 在本文可互换使用。
[0028] 措辞"如本文上面所定义"是指如发明概述或范围最宽的权利要求中提供的各基 团范围最宽的定义。在下面提供的所有其它实施方案中，可存在于各实施方案中和没有明 确定义的取代基保留发明概述中提供的范围最宽的定义。
[0029]无论是在连接语还是在权利要求的主体中，本说明书中所用的术语"包含"被解释 为具有开放式含义。即，该术语被解释为与"至少具有"或"至少包括"的措辞同义。当用于 一种方法中时，术语"包含"意指该方法至少包括所列举的步骤，但是也可以包括其它步骤。 当用于化合物或组合物背景中时，术语"包含"意指该化合物或组合物至少包括所列举的特 征或组分，但是也可以包括其它特征或组分。
[0030] 除非另外特别说明，否则本文所用的词语"或"的用法是"和/或"的"包含"的含 义，而不是"二选一 /或者"的"排他的"含义。
[0031] 本文用术语"独立地"表示一种变量在任何一种情况中均适用，不考虑同一化合物 中存在还是不存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R"出现两次并被定义为"独 立地是碳或氮"的化合物中，两个R〃可以都是碳，两个R〃可以都是氮，或者一个R"可以是 碳而另一个可以是氮。
[0032]当任何变量在描绘或描述本发明所用或所要保护的化合物的任何部分或结构式 中出现一次以上时，其每次出现时的定义与其在每次另外出现时的定义是独立的。只有当 所述化合物是稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
[0033]位于一个键的末端的符号或穿过一个键的符号"------"各自是指官能团或 其它化学部分与其是其中一部分的分子的其余部分的连接点。因此，例如：
[0034] MeC ( =0)OR4 其中 R4 =
[0035] 画入环系内的键（与连接在不同顶点上的键相反）表示该键可连接到任何适宜的 环原子上。
[0036] 本文所用的术语"任选的"或"任选地"意指随后描述的事件或情况可以发生但不 一定发生，并且该描述包括其中该事件或情况发生的情况和其不发生的情况。例如，"任选 地被取代的"意指该任选地被取代的部分可结合氢原子或取代基。
[0037] 措辞"任选的键"意指该键可存在或不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。如 果一种取代基被定义为"键"或"不存在"，则与该取代基相连的原子直接相连。
[0038] 本文所用的术语"约"意指大概、在……附近、大致或左右。当术语"约"与数字范 围联用时，其通过使边界在所给出的数值上向上和向下延伸对该范围进行修饰。一般而言， 本文所用的术语"约"将所述数值上下改变20 %。
[0039] 某些式I的化合物可能表现出互变异构现象。互变异构化合物可以以两种或多种 可互相转化的种类的形式存在。两个原子之间共价键合的氢原子的迀移产生质子互变异 构体。互变异构体通常处于平衡状态，并且当试图分离各互变异构体时，通常产生一种混 合物，该混合物的化学和物理性质与化合物的混合物一致。平衡的位置取决于分子内的化 学特征。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛中，酮形式占优，而在苯酚中，烯醇形式占优。常 见的质子互变异构体包括酮/烯醇 酰胺/亚氨酸
|互变 异构体。后两种互变异构体在杂芳基和杂环中特别常见，本发明包括所述化合物所有的互 变异构形式。
[0040] 除非特别定义，否则本文所用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通 常所理解的含义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。陈述药理学一般原理 的标准参考著作包括Goodman和Gilman 的 The Pharmacological Basis of Therapeutics， 第10版，McGraw Hill Companies Inc.，纽约（2001)。可以用本领域技术人员已知的任何 适宜材料和/或方法来实施本发明。然而，对优选的材料和方法进行了描述。除非另外指 明，否则在下面说明书和实施例中涉及的材料、试剂等可得自商业来源。
[0041] 本文所述的定义可串接形成化学相关的组合，如"杂烷基芳基"、"卤代烷基杂芳 基"、"芳基烷基杂环基"、"烷基羰基"、"烷氧基烷基"等。当用术语"烷基"在另一个术语后 作为后缀时，如在"苯基烷基"或"羟基烷基"中，其意指被一至两个选自其它特别命名的基 团的取代基取代的如上面所定义的烷基。因此，例如，"苯基烷基"是指具有一至两个苯基取 代基的烷基，并且因此包括苄基、苯基乙基和联苯基。"烷基氨基烷基"是具有一至两个烷基 氨基取代基的烷基。"羟基烷基"包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基）-2-甲基丙 基、2-羟基丁基、2, 3-二羟基丁基、2-(羟基甲基）、3_羟基丙基等。因此，如本文所用的那 样，用术语"羟基烷基"来定义下面所定义的杂烷基的一个子集。术语-(芳）烷基是指未 被取代的烷基或芳烷基。术语（杂）芳基是指芳基或杂芳基。
[0042] 本文所用的术语"螺环烷基"意指螺环的环烷基，例如，螺环[3. 3]庚烷。本文所 用的术语螺杂环烷基意指螺环的杂环烷基，例如，2, 6-二氮杂螺环[3.3]庚烷。
[0043] 本文所用的术语"酰基"表示式_C( = 0)R的基团，其中R是氢或如本文所定义的 低级烷基。本文所用的术语"烷基羰基"表示其中R是如本文所定义的烷基的式C( = 0)R 的基团。术语C16酰基是指包含6个碳原子的基团-C( = 0)R。本文所用的术语"芳基羰 基"意指其中R是芳基的式C( = 0)R的基团；本文所用的术语"苯甲酰基"是其中R是苯基 的"芳基羰基"。
[0044] 本文所用的术语"酯"表示其中R是如本文所定义的低级烷基的式_C( = 0)0R的 基团。
[0045] 本文所用的术语"烷基"表示包含1至10个碳原子的直链或支链的饱和单价烃残 基。术语"低级烷基"表示包含1至6个碳原子的直链或支链烃残基。本文所用的"Cq。烷 基"是指由1至10个碳组成的烷基。烷基的实例非限制性地包括低级烷基，包括甲基、乙 基、丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛 基。
[0046] 当术语"烷基"在另一个术语后用作后缀时，如在"苯基烷基"或"羟基烷基"中， 其意指被一至两个选自其它特定命名的基团的取代基取代的如上面所定义的烷基。因此， 例如，"苯基烷基"表示基团R' R"-，其中R'是苯基，R"是如本文所定义的亚烷基，应当清楚 的是，该苯基烷基部分的连接点将位于亚烷基上。芳基烷基的实例非限制性地包括苄基、苯 基乙基、3-苯基丙基。术语"芳基烷基"或"芳烷基"具有类似解释，只是R'是芳基。术语 "（杂）芳基烷基"或"（杂）芳烷基"具有类似解释，只是R'任选地是芳基或杂芳基。
[0047] 术语"卤代烷基"或"卤代_低级烷基"或"低级卤代烷基"是指其中一个或多个碳 原子被一个或多个卤素原子取代的包含1至6个碳原子的直链或支链烃残基。
[0048] 除非另外表明，否则本文所用的术语"亚烷基"表示1至10个碳原子的 二价饱和直链烃基（例如，（CH 2)n)或2至10个碳原子的二价饱和支链烃基（例 如，-CHMe-或-CH2CH (i-Pr) CH2_)。除亚甲基的情况外，亚烷基的开放价键不连接在相同原 子上。亚烷基的实例非限制性地包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二甲 基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
[0049] 本文所用术语"烷氧基"意指-0-烷基，其中烷基如上面所定义，如甲氧基、乙氧 基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基，包括其 异构体。本文所定义的"低级烷氧基"表示具有如前面所定义的"低级烷基"的烷氧基。本 文所用的"C&。烷氧基"是指其中烷基是C i i。的-〇-烷基。
[0050] 术语"PCy3"是指被三个环状部分三取代的膦。
[0051] 术语"卤代烷氧基"或"卤代-低级烷氧基"或"低级卤代烷氧基"是指其中一个或 多个碳原子被一个或多个卤素原子取代的低级烷氧基。
[0052] 本文所用的术语"羟基烷基"表示其中不同碳原子上的一至三个氢原子被羟基代 替的如本文所定义的烷基。
[0053] 本文所用的术语"烷基磺酰基"和"芳基磺酰基"是指式_S(=0)2R的基团，其中 R分别是烷基或芳基且烷基和芳基如本文所定义。本文所用的术语"杂烷基磺酰基"表示 式-S(=0)2R的基团，其中R是如本文所定义的"杂烷基"。
[0054] 本文所用的术语"烷基磺酰基氨基"和"芳基磺酰基氨基"是指式_NR'S(=0)2R 的基团，其中R分别是烷基或芳基，R'是氢或Q 3烷基，且烷基和芳基如本文所定义。
[0055] 本文所用的术语"环烷基"是指包含3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文所用的" C3 7环烷基"是指在碳环中由3至7个 碳组成的环烷基。
[0056] 本文所用的术语"羧基-烷基"是指其中