制备利拉利汀的改进方法
【专利说明】
[0001] 本申请要求2012年12月17日的印度专利申请号5242/CHE/2012的优先权。
技术领域
[0002] 本发明涉及制备利拉利汀（Linagliptin)的改进方法，进一步涉及制备无定形利 拉利汀的方法。
【背景技术】
[0003] 利拉利汀在化学上描述为具有结构式I的8-[(3R)-3-氨基哌 啶-1-基]-7-(丁-2-炔-1-基）-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3,7-二 氢-111-嘌呤-2,6-二酮。
[0004]
[0005] 利拉利汀用作二肽基肽酶-4 (DPP-4)酶的有效抑制剂，其由Boehringer Ingelheim开发并且以商标名TRADJENTA出售。
[0006] US 7407955公开了二肽基肽酶-4 (DPP-4)酶的一组抑制剂，并且要求保护利拉利 汀和其生理学上可接受的盐。期刊Medicinal Chemistry (药物化学）2007, 50, 6450-6453 公开了制备利拉利汀的方法。
[0007] US 2012129874描述了利拉利汀的晶型酸加成盐。US 20070259900描述了利拉利 汀的晶型形式A、B、C、D和E。IP. com期刊（2011)，11 (9A)，22公开了无定形形式的利拉利 汀。
【发明内容】
[0008] 本发明的主要目的是提供具有改善的产率和纯度的利拉利汀。
[0009] 本发明的另一目的是提供制备无定形形式的利拉利汀的方法。
[0010] 一方面，本发明提供了制备利拉利汀的改进方法，其包括下述步骤：
[0011] a)使式A的甲基黄嘌呤化合物溴化，以产生式B的溴黄嘌呤化合物，
[0012] b)使式B的溴黄嘌呤化合物与式H的丁炔基化合物反应，以产生式C的丁基黄嘌 呤化合物，
[0013] c)用式D的喹唑啉化合物使式C的丁基黄嘌呤化合物缩合，以产生式E的化合物，
[0014] d)使式E的化合物与式F的经保护的哌啶化合物反应，以产生式G的经保护的利 拉利汀化合物，
[0015] e)使式G的经保护的化合物去保护，以产生式I的利拉利汀化合物。
[0016] 另一方面，本发明提供了制备无定形形式的利拉利汀的方法，其包括下述步骤：
[0017] a)将利拉利汀溶解在适当的溶剂中，以及
[0018] b)去除溶剂，以分离无定形利拉利汀。
【附图说明】
[0019]图1为式G化合物的粉末X射线衍射图。
【具体实施方式】
[0020] 本发明提供一种制备具有改善的产率和纯度的利拉利汀的改进方法。还提供一种 制备无定形形式的利拉利汀的方法。
[0021] 仪器
[0022] 粉末X射线衍射（PXRD)
[0023] 本发明的多晶型由它们的X射线粉末衍射图来表征。因此，在BRUKER D-SDiscover粉末衍射仪上测量本发明多晶型的X射线衍射图，所述衍射仪配备（a?) 9/2 0构造的测角仪和Lynx Eye检测器。在40kV和30mA下操作Cu-阳极X射线管。在 2.0° -50. 0°的20范围内、以0.030°步长和0.4秒步长时间进行实验。
[0024] 本发明示意性表示于方案1中：
[0025]
[0026] 如本文所使用，"L"指本领域已知的离去基团，包括卤根，甲磺酸盐基团，比如烷基 磺酸盐、芳基磺酸盐。
[0027] "P"指本领域已知的保护基团，包括二叔丁基二氨基甲酸酯（Boc)、苄基氨基甲酸 酯、乙酰胺、三氟乙酰胺、邻苯二甲酰亚胺、苄基氯、苄甲酰基氯、三苯甲胺、亚苄基胺、甲苯 磺酰胺、甲氧基乙氧基甲基、四氢吡喃基（THP)和叔丁基。
[0028]卤根指 F、CI、Br 和 I。
[0029] -方面，本发明提供了制备利拉利汀的改进方法，其包括下述步骤：
[0030] a)使式A的甲基黄嘌呤化合物溴化，以产生式B的溴黄嘌呤化合物，
[0031] b)使式B的溴黄嘌呤化合物与式H的丁炔基化合物反应，以产生式C的丁基黄嘌 呤化合物，
[0032] c)用式D的喹唑啉化合物使式C的丁基黄嘌呤化合物缩合，以产生式E的化合物，
[0033] d)使式E的化合物与式F的经保护的哌啶化合物反应，以产生式G的经保护的利 拉利汀化合物，
[0034] e)使式G的经保护的化合物去保护，以产生式I的利拉利汀化合物。
[0035] 在本发明的一个实施方式中，通过使式A的化合物在存在金属乙酸盐和适当的溶 剂比如乙酸的情况下与液溴反应，从而使式A的甲基黄嘌呤化合物溴化，以产生式B的溴黄 嘌呤化合物。金属乙酸盐包括乙酸钠、乙酸钾，优选乙酸钠。通过用有机溶剂比如甲醇、乙 醇、丙醇、异丙醇、丁醇、优选甲醇处理来纯化所得的式B的中间体化合物，以产生纯的式B 的中间体化合物。
[0036] US 7407955方法采用碳酸钾和乙腈来用于式A的黄嘌呤化合物的溴化，其中该反 应不完全并且获得较低的产率和纯度。根据本发明，通过在存在乙酸钠的情况下进行溴化 反应，获得更高的纯度和产率。
[0037] 在本发明的另一实施方式中，式B的溴黄嘌呤化合物与式H的丁炔衍生物在存在 碱和适当的溶剂的情况下反应，以产生式C的化合物。适当的碱选自二异丙基乙基胺、二甲 胺、三乙胺（TEA)、三甲胺、甲胺、乙醇胺、三苯胺、吡啶和哌啶，优选二异丙基乙胺。适当的溶 剂选自二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亚砜（DMS0)、二甲基乙酰胺、四氢呋喃（THF)、丙酮和乙 腈，优选DMF。通过用有机溶剂比如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、优选甲醇处理来纯化所 得的式C的中间体化合物，以产生纯的式C的中间体化合物。
[0038] 在本发明又另一实施方式中，用式D的喹唑啉化合物在存在碱和适当的溶剂、且 任选地存在相转移催化剂的情况下使式C的丁基黄嘌呤化合物缩合，以产生式E的化合物。 适当的碱选自金属氢氧化物包括氢氧化钾（K0H)、氢氧化钠（NaOH)，金属碳酸盐包括碳酸 钠和碳酸钾，优选碳酸钾。适当的溶剂选自极性非质子溶剂比如二甲基亚砜（DMS0)、二甲基 乙酰胺、四氢呋喃（THF)、丙酮、二甲基甲酰胺（DMF)和乙腈；优选DMS0。相转移催化剂包括 四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基氢氧化铵、三乙基甲基溴化铵、苄基三丁基溴化铵、溴 化十六烷基吡啶。通过用有机溶剂比如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、优选甲醇处理来纯 化所得的式E的中间体化合物，以产生纯的式E的中间体化合物。
[0039] 本发明的另一实施方式中，在适当的溶剂中在存在碱和任选地存在金属卤化物的 情况下使式E的化合物与式F的经保护的哌啶化合物反应，优选地P是Boc基团，以产生式 G的化合物。适当的碱选自金属氢氧化物包括氢氧化钾（K0H)、氢氧化钠（NaOH)，金属碳酸 盐包括碳酸钠和碳酸钾，优选金属碳酸盐碳酸钾。适当的溶剂选自极性非质子溶剂，比如 二甲基亚砜（DMS0)、二甲基乙酰胺、四氢呋喃（THF)、丙酮、二甲基甲酰胺（DMF)和乙腈；优 选DMS0。金属卤化物包括碘化钾（KI)。通过用有机溶剂比如二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、 异丙醇、丁醇、优选二氯甲烷和己烷、正己烷或环己烷处理来纯化所得的式G的中间体化合 物，以产生纯的式G的中间体化合物。
[0040] 在另一实施方式中，为了提高目标化合物利拉利汀的纯度，用甲醇纯化本发明每 个阶段的中间体。
[0041] 在本发明的一个实施方式中，在去保护之前进行活性炭处理来纯化式G的经保护 的利拉利汀化合物，其产生高纯度的利拉利汀。根据本发明，式G的经保护的利拉利汀化合 物溶解在适当的溶剂比如二氯甲烷中，向其添加活性炭并且搅拌。过滤所得的反应混合物 并且进一步转化成利拉利汀。
[0042] 在本发明的另外的实施方式中，对于在进行活性炭处理之后如上述获得的式G的 经纯化的化合物（其中P是叔丁氧基羰基）通过如图1所描绘的粉末X射线衍射图进行表 征，并且进一步转化成利拉利汀。方案2中显示的US 7407955中示例的方法产生~80%的 HPLC纯度。
[0044] 根据本发明，获得利拉利汀的大于97 %的HPLC纯度。
[0045] 本发明的另一实施方式中，使式G的化合物去保护是通过在适当的溶剂中用酸处 理来进行，以产生式I的利拉利汀。用于去保护的适当的酸包括三氟乙酸、盐酸、三甲基氯 硅烷、优选三氟乙酸。适当的溶剂选自极性非质子溶剂，比如二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙基 醇、乙酸乙酯、丙酮、二恶烷、二乙醚、四氯化碳和甲苯；优选二氯甲烷。
[0046] US 7407955方法采用异丙基醇/盐酸来用于式G的去保护，其导致形成更多的杂 质，通过如本发明中所描述那样使用三氟乙酸/二氯甲烷，形成杂质的水平下降。
[0047] 另一方面，本发明提供一种制备无定形形式的利拉利汀的方法，其包括下述步 骤：
[0048] c)将利拉利汀溶解在适当的溶剂中，以及
[0049] d)去除溶剂，以分离无定形利拉利汀。
[0050] 在本发明的一个实施方式中，将利拉利汀溶解在适当的溶剂中，所述溶剂选自甲 醇、乙醇、1，4-二恶烷、四氢呋喃、二氯甲烷；优选二氯甲烷和甲醇。
[0051] 在本发明另一实施方式中，通过使用选自下述的方法去除溶剂：喷雾干燥、冷冻干 燥、搅拌薄膜干燥（ATFD)和蒸馏，优选喷雾干燥或在25-70°C蒸馏，以分离无定形利拉利 汀。
[0052] 下述非限制性实施例阐释本发明具体的实施方式。实施例不旨在以任何方式限制 本发明的范围。
[0053] 实施例
[0054] 实施例：1制备8-溴3-甲基-黄嘌呤
[0055] 将400ml的乙酸、100g的3-甲基-黄嘌呤（0.6019摩尔）和74g的乙酸钠（0.9028 摩尔）在25-30°C进料至配备有顶置搅拌器、热袋和滴液漏斗的一升圆底烧瓶中。将混合物 搅拌5-10分钟并且冷却至10-15°C。向反应混合物逐滴缓慢添加144. 2g的液溴（0. 9028 摩尔）约60分钟并且将温度升高至60-65°C;保持3-4小时。反应完成之后，将反应混合物 冷却至15-20°C并且缓慢添加800ml的DM水。将反应混合物保持搅拌2-3小时。过滤获得 的固体并且用DM水冲洗。将DM水的浆料洗液添加至湿润材料，并将湿润材料进料至圆底 烧瓶。向湿润材料添加700ml的甲醇并且将温度升高至60-65°C;并在60-65°C保持60分 钟。将反应混合物冷却至40-45°C并且保持60分钟。过滤所得固体并且用甲醇冲洗。将湿 润材料在40-45°C真空干燥5-8小时，以获得目标化合物（125-135g，92%，纯度>99. 5% )。
[0056] 实施例：2制备3-甲基-7-(2- 丁炔-1-基）-8-溴-黄嘌呤
[0057] 将1000ml的DMF、62g的N，N-二异丙基乙胺（0? 6128摩尔）和100g的8-溴-3-甲