依鲁替尼重要中间体4-苯氧基苯甲酰氯的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物合成领域，具体涉及依鲁替尼重要中间体4-苯氧基苯甲酰氯的合 成方法。
【背景技术】
[0002] 依鲁替尼是美国Pharmacyc lies公司和美国强生公司共同研发的一种口服的布鲁 顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，于2013年2月被FDA授予突破性治疗药物资格，并分别于2013年 11月13日和2014年2月12日批准为套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗 药物。该药通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性的共价结合，不可逆 性的抑制BTK，从而有效的阻止肿瘤从B细胞迀移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。
[0003] 潘峥·婴等人[Pan，Z · Y · e t al · Di sco very of Se I ec t i ve Irre ver s ib I e Inhibitors for Bruton's Tyrosine Kinase.ChemMedChem 2007,2,58_61·]和专利 US20080108636报道的依鲁替尼的合成过程，都是以4-苯氧基苯甲酸（2)为原料，首先和 SOCl2反应，得到相应的酰氯中间体(3)。然后酰氯和丙二腈作用，得到中间体(4)。中间体 (4) 和TMSCH2N2反应得到中间体(5)，它和水合肼反应得到咪唑中间体(6).化合物(6)在甲酰 胺中加热成环得到中间体(7)。中间体(7)和哌啶醇(8)缩合得到中间体(9)。然后，脱保护得 到中间体(10)，再与丙烯酰胺(11)进行酰胺化反应得到依鲁替尼（1)。
[0004]其中的重要中间体(3)即为4-苯氧基苯甲酰氯，此化合物是合成依鲁替尼的重要 中间体。
[0006] 上述依鲁替尼的合成路线较长，并且合成依鲁替尼所需的原料及各种中间体都不 常见，另外成本都较高，这些都限制了依鲁替尼的工业化生产。
【发明内容】
[0007] 为了克服上述现有技术中的某些或某个缺陷，本发明提供一种依鲁替尼重要中间 体4-苯氧基苯甲酰氯的合成方法。
[0008]根据本发明的依鲁替尼重要中间体4-苯氧基苯甲酰氯的合成方法，以二苯醚为原 料，经过酰基化反应合成4-苯氧基苯乙酮，然后进行氧化反应合成4-苯氧基苯甲酸，最后进 行酰化反应生成目标产物4-苯氧基苯甲酰氯。
[0013] 在反应釜中加入溶剂二氯甲烷，在搅拌中加入二苯醚与催化剂，将反应液冷却至 〇_5°C后，加入酰基化试剂和溶剂二氯甲烷的混合溶液，保温一段时间，反应结束，经分离提 纯后得到中间体4-苯氧基苯乙酮。该酰基化反应为苯环上的亲核取代反应，取代有一定定 位规律，主要为苯环的对位取代，低温下则能确保优先对位取代。
[0014] 优选情况下，所述的二苯醚、酰基化试剂与催化剂的物质的量比为1:1:1-1:5:10; 所述的催化剂选自于氯化铝、氯化锌、氯化铁、三氟化硼;所述的酰基化试剂选自于乙酰氯、 乙酸酐。
[0015] 优选情况下，所述混合溶液中酰基化试剂和溶剂二氯甲烷质量比为1:1-1:10。
[0016] 优选情况下，所述的保温时间为0.5-5h。
[0017] 优选情况下，所述的分离提纯步骤为:将冰水缓慢加入反应釜中，静置分层后，将 有机相依次用水、碳酸钠水溶液及盐水洗涤。加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压 回收二氯甲烷。加入甲醇后继续升温减压蒸馏残余二氯甲烷溶剂，重复三次。最后将釜内反 应液自然冷却得到中间体4-苯氧基苯乙酮。经该分离提纯后，中间体4-苯氧基苯乙酮的纯 度大大提供，并且溶剂得以回收利用。
[0018] 第二步(氧化反应）：
[0020]在反应釜中加入氧化剂、甲醇溶剂及上步中间体4-苯氧基苯乙酮，将浑浊的反应 液加热至反应液完全溶清，并保温回流。向反应液中加入酸调节PH至酸性，并持续搅拌0.5- 1.5h，冷却后经分离提纯得到中间体4-苯氧基苯甲酸。
[0021]优选情况下，4-苯氧基苯乙酮与氧化剂的物质的量比为1:10-1: 20;所述的氧化剂 选自于次氯酸钾、次氯酸钠、次氯酸钙。
[0022]优选情况下，所述的加热温度为50_90°C。
[0023]优选情况下，所述的pH为3-5。
[0024]优选情况下，所述分离提纯步骤包括抽滤得到粗品，再经乙醇重结晶，得到中间体 4-苯氧基苯甲酸。
[0025]第三步（酰化反应）：
[0027]在反应釜中加入溶剂甲苯，在不断搅拌中加入第二步中间体4-苯氧基苯甲酸，随 后加入酰化试剂，加热回流〇. 5_2h至反应结束，经分离提纯后得到产品4-苯氧基苯甲酰氯。 [0028]优选情况下，4-苯氧基苯乙酮与酰化试剂的物质的量比为1:1-1:5;所述的酰化试 剂选自草酰氯、氯化亚砜;所述的加热回流温度为40_90°C。
[0029] 优选情况下，所述的分离提纯步骤为：向反应釜中加入冰水，静置分层，将有机相 水洗、碱洗和盐水洗涤后加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压回收甲苯，得到产品 后精馏得到4-苯氧基苯甲酰氯。经该分离提纯后，4-苯氧基苯甲酰氯的纯度大大提供，并且 溶剂得以回收利用。
[0030] 本发明提供了依鲁替尼的起始原料4-苯氧基苯甲酸和重要中间体4-苯氧基苯甲 酰氯的合成方法，原料易得，操作简单，便于纯化，合成产率高。对简化依鲁替尼合成过程， 降低其合成成本有重大作用，有利于依鲁替尼的工业化生产。
【具体实施方式】
[0031] 下面通过具体实施例来进一步描述本发明的合成方法。本领域技术人员应该理 解，所列举的实施例只是为了更好的理解和实现本发明，并不用于限制本发明。
[0032] 实施例1:
[0033] (1)在反应釜中加入850Kg二氯甲烷并进行搅拌，向反应釜中依次加入I OOKg的二 苯醚与300Kg的氯化锌，将上述混合溶液冷却到0-5°C，随后滴加乙酰氯与二氯甲烷混合溶 液(90Kg乙酰氯溶于200Kg二氯乙烷），滴加完毕后，保温1.5小时至反应结束。随后向反应釜 中加入冰水，并静置分层，有机相依次使用水、碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，接着加入无水硫 酸镁干燥，过滤除去干燥剂后，减压回收二氯甲烷。加入甲醇后，升温减压套蒸残留二氯甲 烷，反复三次，趁热放出釜内反应液并自然冷却得到115Kg固体中间体1。
[0034] (2)在反应釜中分别加入1600Kg次氯酸钾，SOOKg甲醇与上一步反应所得的中间体 1，搅拌后体系浑浊，缓慢升温到40°C使物料完全溶清。接着升温至70度并回流2小时，反应 结束后，向体系中加入适量盐酸调节PH至3,继续搅拌30分钟。最后冷却到10°C，抽滤离心得 到108Kg中间体2。
[0035] (3)在反应釜中加入900Kg甲苯并搅拌，慢慢加入中间体2，滴加氯化亚砜。滴毕，回 流30分钟至反应结束。将冰水缓慢滴加入反应釜内，静置分层，有机相依次使用水，碳酸氢 钠水溶液洗涤，再经过盐水洗涤。加入无水硫酸镁干燥，过滤去除干燥剂后，减压回收甲苯， 得到的产品经过精馏得到113Kg纯品。最终产品纯度为99.1%，转化率为82.5%。
[0036] 实施例2:
[0037] (1)在反应釜中加入800Kg二氯甲烷并进行搅拌，向反应釜中依次加入I OOKg的二 苯醚与85Kg的三氯化铝，将上述混合溶液冷却到0-5°C，随后滴加乙酰氯与二氯