一种轴手性联萘配体前体(s)-2,2’-二羧酸-1,1’-联萘的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成中的溴化、水解、氧化、偶联反应技术领域。具体涉及一种轴 手性联萘配体前体(S)-2，2 ' -二羧酸-1，Γ -联萘的合成方法。
【背景技术】
[0002] 轴手性化合物是手性配体中的一个大类，轴手性来源于相对单键而言受到限制的 旋转，这种旋转势皇足以使得对映化合物得到拆分。轴手性类化合物由于其既具有刚性又 具有一定的柔韧性，并且可以通过结构修饰和添加基团来改变其角度，因而在手性合成中 具有重要地位。具有光学活性的1，Γ-联萘类化合物是从上世纪九十年代以来被研究较多 的C2轴类联芳香化合物，其光学活性异构体及衍生物在不对称合成、催化中得到不少的应 用，例如用来作为手性配体、小分子催化剂等。目前最受关注的主要是1，Γ-二(二苯基膦） 联萘(BINAP)，1，Γ-二羟基联萘(BINOL)以及由它们衍生出来的其他手性配体如Ν0ΒΙΝ， ΜΟΡ,ΜΑΡ等。BINAP与金属络合形成的手性催化剂已广泛的应用于不对称氢化反应、不对称 烷基化反应、不对称烯丙基化反应、不对称Aldol反应等不对称催化反应。以BINOL作为配体 的不对称催化反应主要包括了不对称ene反应、不对称Diels-Alder反应、不对称付克反应、 不对称烷基化反应。从这两个经典轴手性配体可以发现，联萘骨架的轴手性环境在很多反 应中都有着很大的影响，取得了非常好的效果。为了获得有自主知识产权的手性催化剂并 努力将其应用到实际工业化生产中，开发和利用联萘骨架的手性配体是一个高效实用的途 径。叶康，曹锰等人曾改进合成外消旋联萘二酸，但是部分步骤所用试剂经济型不好，条件 苛刻，工业化困难。
【发明内容】
[0003] 本发明提供了一种操作方便，工艺简单的制备高纯度的（s)_2，2 ' -二羧酸-1，Γ -联萘的合成路线和制备方法。
[0004] 本发明以2-甲基萘溴化为初始原料合成化合物1-溴-2-甲基萘，然后再经过溴化、 水解、氧化得到式5化合物（1-溴-2-萘甲酸），在甲醇和二氯亚砜作用下生成酯，保护羧基， 然后在铜粉的作用下发生Ul Imann反应进行偶联，再水解得到2，2 二羧酸-1，Γ -联萘，最 后拆分得到（s)-2,2'_二羧酸-1，Γ-联萘。本发明是以2-位取代的原料出发，经常规、简单 的反应收率较高的得到高纯度的目标产物(s)-2,2'_二羧酸-1，Γ-联萘。
[0005] 本发明中（s)_2,2'_二羧酸-1，Γ_联萘的合成路线如下：
[0007] 本发明所述的合成方法包括如下步骤:式1化合物(2-甲基萘)在有机溶剂中与溴 代试剂在〇_l〇〇°C溴化合成式2化合物（1-溴-2-甲基萘）；式2化合物在有机溶剂中与溴化试 剂在0-50°C经过溴化得到式3化合物（1 -溴-2-溴甲基萘）；式3化合物在混合溶剂中水解得 到式4化合物（1-溴-2-羟甲基萘）；式4化合物在有机溶剂中，通过高氧酸锰氧化得到式5化 合物（1-溴-2-萘甲酸）；式5化合物在甲醇和二氯亚砜作用下生成式6化合物（1-溴-2-萘甲 酸甲酯）；式6化合物在铜粉的作用下发生Ullmann反应得到式7化合物(2,2'_二羧酸甲酯-1，1'_联萘）；式7化合物在甲醇和氢氧化钾的作用下水解得到式8化合物(2,2'_二羧酸-1， Γ-联萘，其核磁共振氢谱图见图1和红外谱图见图2);式8化合物以奎宁拆分得到式9化合 物(（s)-2，2'-二駿酸-I，1 '-联萘）。
[0008] 本发明以2-甲基萘为初始原料，经过溴化、水解、氧化、偶联，再水解得到2,2'_二 羧酸-1，Γ_联萘，最后拆分得到(s)-2,2'_二羧酸-1，Γ_联萘，操作简单，产率较高，经济性 好。
【附图说明】
[0009] 图1是2，2 ' -二羧酸-1，Γ -联萘核磁共振氢谱图。
[001 0]图2是2，2 ' -二羧酸-1，Γ -联萘红外谱图。
【具体实施方式】
[0011] 在实施本发明时，每一步骤中的条件，如溶剂、温度、原料用量及催化剂用量等因 素都需不断优化，以下提供了几个实例。
[0012] 本发明中所用试剂除了特别声明，其他都是市场可购买的常规试剂。
[0013] 实施例一
[0014] 1)在250mL圆底烧瓶中加入10.05g 2-甲基萘，6.42g醋酸钠和30mL醋酸溶液。在滴 液漏斗中加入20mL醋酸和4mL液溴，将其滴加到圆底烧瓶中，溶液呈黄色，继续搅拌15分钟， 停止反应。萃取、干燥，浓缩，得到浅黄色油状产品（1 -溴-2-甲基萘)13.5g，收率86.3 %。 [0015] 2)在250mL圆底烧瓶中加入10.2g卜溴-2-甲基萘和8.2g NBS以及IOOmL CCl4溶 液中，再加入0.06g过氧苯甲酰(BPO)，回流搅拌3h，再加入0.06g过氧苯甲酰(BPO)，回流3h， 溶液在室温下过夜，然后悬浮液加热到沸点，乘热过滤，滤出液直接用CCl 4溶液进行重结 晶，共重结晶3次，得到浅黄色固体(1-溴-2-溴甲基萘)共10.0g，收率72.3%。
[0016] 3)在250mL圆底烧瓶中加入2.0g 1-溴-2-溴甲基萘和20mL 1，4二氧六环以及20mL 水和3.6g Ca⑶3，混合物回流24h，冷却至室温，然后浓缩到1.4g产品，为白色晶体状固体 (1 -溴-2-羟甲基萘），收率88 · 6 %。
[0017] 4)在250mL圆底烧瓶中加入1.59g 1-溴-2-羟甲基萘和22mL丙酮，加热回流。将 3.67g高锰酸钾溶于8. ImL水和55ml丙酮中，加热后将其滴加进圆底烧瓶中，用时30min，加 热回流5h，溶液由紫色变为褐色，停止反反应，抽滤，将生成的MnO 2沉淀等固体过滤掉，用乙 醚洗涤。浓缩得产品（1 -溴-2-萘甲酸)1.32g，收率78.6 %。
[0018] 5)在50mL圆底烧瓶中加入ImL干燥甲醇，在-15°c下，用针筒加入0.2mL新蒸的二氯 亚砜。然后将0.1 g 1 -溴-2-萘甲酸溶于2.5mL干燥的甲醇中，在-15°C下，1小时内分四次将 其加入到甲醇/二氯亚砜混合溶液中。缓慢升温到40°C，搅拌反应2.5小时。停止反应，冷却 到室温，用旋转蒸发仪除去过量的甲醇和二氯亚砜，粗产品用层析柱(CH2C12:石油醚=1: 1)分离纯化，得到白色固体(1-溴-2-萘甲酸甲酯)0.0975g，收率92 %。
[0019] 6)在干燥的50mL圆底烧瓶中加入0.3688g 1-溴-2-萘甲酸甲酯和0.89g铜粉，然后 加热至190°C，搅拌8h后停止加热，分三次用30mL热甲苯萃取，将有机物提取出来，合并有机 层，抽滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂甲苯，通过层析柱分离得到白色固体(2,2'_二羧酸甲 酯-1，1'-联萘)〇.13 8，收率86.3%。
[0020] 7)0.25g KOH溶液溶于3mL新蒸的甲醇溶液中，加热后将0.05g 2,2'_二羧酸甲酯-l，r-联萘加入到此溶液中。然后加热回流15h。用旋转蒸发仪除去溶剂，加水，分三次加入 30mL乙酸乙酯萃取三次，将有机杂质除去，然后将水相在冰浴中冷却到0°C，小心加入浓盐 酸进行中和，出现目标产物后，分三次用20mL乙酸乙酯将产物萃回有机相，合并有机层，然 后用水洗涤，无水Na 2SO4干燥，抽滤后滤液用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯，得到白色固体 (2，2 ' -二羧酸-1，Γ -联萘)0 · 041g，收率88 · 6 %。
[0021] 8)在250mL圆底烧瓶中加入4.06g经过乙醇重结晶的外消旋体8和80mL 95%乙醇。 将此溶液加热至溶液澄清且沸腾。在另外一个250mL圆底烧瓶中加入4.46g奎宁，溶于 40mL95%乙醇，同样加热至沸腾，然后将奎宁溶液迅速加至外消旋体8的乙醇溶液。将得到 的混合溶液加热浓缩至30mL，冷却至室温，一段时间后有晶体析出。将溶液放置12h后结晶 似乎完全后，继续在室温放置3d，然后抽滤得到白色固体，用95%乙醇洗涤多次，干燥得到 白色固体4.6g。再用95%乙醇重结晶得到固体4.2g，加入80mL氯仿和55mL IM KOH溶液剧烈 搅拌IOmin后，静置，出去氯仿层，再用55mL IM KOH溶液将氯仿层洗涤一次，水层合并，再分 别用氯仿和乙醚萃取，得到透明水层。用过量的盐酸溶液酸化水层得到白色固体，用乙醚将 出现的白色固体萃取出来，干燥，浓缩至5mL，稍许有晶体析出，快速抽滤，干燥后得到固体 1.268，收率为31%。
[0022]实施例二
[0023] 1)在250mL圆底烧瓶中加入10.05g 2-甲基萘，12.80g醋酸钠和30mL醋酸溶液。在 滴液漏斗中加入20mL醋酸和4mL液溴，将其滴加到圆底烧瓶中，溶液呈黄色，继续搅拌15分 钟，停止反应。萃取、干燥，浓缩，得到浅黄色油状产品（1 -溴-2-甲基萘)13.7g，收率87.6 %。 [0024] 2)在250mL圆底烧瓶中加入10.2g 1-溴-2-甲基萘和8.2g NBS以及IOOmL CCl4溶 液中，再加入0.06g过氧苯甲酰(BPO)，回流搅拌3h，再加入0.06g过氧苯甲酰(BPO)，回流3h， 溶液在室温下过夜，然后悬浮液加热到沸点，乘热过滤，滤出液直接用CCl 4溶液进行重结 晶，共重结晶3次，得到浅黄色固体(1-溴-2-溴甲基萘)共10.0g，收率72.3%。
[0025] 3)在250mL圆底烧瓶中加入2.0g 1-溴-2-溴甲基萘和20mL 1，4二氧六环以及20mL 水和3.6g Ca⑶3，混合物回流24h，冷却至室温，然后浓缩到1.4g产品，为白色晶体状固体 (1 -溴-2-羟甲基萘），收率88 · 6 %。
[0026] 4)在250mL圆底烧瓶中加入1.59g 1-溴-2-羟甲基萘和22mL丙酮，加热回流。将 3.67g高锰酸钾溶于8. ImL水和55ml丙酮中，加热后将其滴加进圆底烧瓶中，用时30min，加 热回流5h，溶液由紫色变为褐色，停止反反应，抽滤，将生成的MnO2沉淀等固体过滤掉，用乙 醚洗涤。浓缩得产品（1 -溴-2-萘甲酸)1.32g，收率78.6 %。
[0027] 5)在50mL圆底烧瓶中加入ImL干燥甲醇，在-15°C下，用针筒加入0.2mL新蒸的二氯 亚砜。然后将0.1 g 1 -溴-2-萘甲酸溶于2.5mL干燥的甲醇中，在-15°C下，1小时内分四次将 其加入到甲醇/二氯亚砜混合溶液中。缓慢升温到40°C，搅拌反应2.5小时。停止反应，冷却 到室温，用旋转蒸发仪除去过量的甲醇和二氯亚砜，