一种新型杂环化合物及其制备方法和作为激酶抑制剂的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域。具体地，本发明涉及一种新型杂环化合物及其制备方 法和作为激酶抑制剂的用途。
【背景技术】
[0002] 酪氨酸激酶在肿瘤的发生、发展过程中起着非常重要的作用，其中重要的一类是 非受体型酪氨酸激酶JAK。JAK家族有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四个成员。目前，JAK家族 各成员与肿瘤的相关性，以JAK2的研究最为详实、明确。JAK2信号通路的异常活化与肿瘤 的发生、发展的关系最为密切，早期研究主要关注JAK2基因融合、扩增和突变等多种异常 活化形式在血液型肿瘤中的作用。目前，研究较多的是JAK2 V617F(假激酶结构域JH2上 的第617位缬氨酸突变为苯丙氨酸）在骨髓增生性肿瘤中的作用，该突变发生使JAK2失 去自抑制功能，引起下游信号过度激活，最终导致细胞恶变。临床数据表明该突变在真性 红细胞增多症、血小板增多症、原发性骨髓纤维化中的发生率分别是81 %~99 %、41 %~ 72%>39%~57% (SzpurkaH^,Refractory anemia with ringedsideroblasts associated with marked thrombocytosis (RARS-T), another myeloproliferative condition characterized by JAK2V617F mutation [J] · Blood, 2006, 108 (7) : 2173-2181)。近年来，越 来越多的研究表明JAK2/STAT通路在实体瘤中可能也发挥了重要作用，如前炎症细胞因 子IL-6,同时也作为肝癌中独立风险因子，介导的STAT活化这一信号通路具有非常重要 的作用，IL-6只有通过和其受体形成IL-6/IL-6R/gpl30复合体才能进行信号转导从而发 挥作用，而gpl30的最主要下游之一就是JAK2/STAT信号转导通路（Y Liu等，Celecoxib Inhibits IL-6/IL-6R-Induced JAK2/STAT3Phosphorylation in Human Hepatocellular Carcinoma Cells. Cancer Prev. Res. August2011 4 ;1296)。因此，革巴向 JAK2 小分子抑制剂 的研究是当前抗肿瘤药物研发的热点之一。
[0003] 目前，处于临床研究不同阶段的靶向JAK小分子抑制剂有10余种，大多为JAK1、 JAK2的选择性抑制剂，适应症主要是血液系统相关肿瘤及少部分实体瘤。
[0004] 目前，靶向JAK2的小分子抑制剂中仅一个药物Ruxolitinib被美国FDA批 准上市，主要用于治疗骨髓纤维化（Sara C. Meyer and Ross L. Levine Molecular Pathways : Molecular Basis for Sensitivity and Resistance to JAK Kinase Inhibitors, Clin. Cancer Res. 2014 ;20:2051-2059)。
[0005]
[0006] Ruxolitinib上市后，研究发现该药物治疗可改善骨髓增生性肿瘤相关的脾肿大 等全身症状，但并不显著减少或消除在大多数患者体内的肿瘤克隆。然而该药物在代谢方 面具有快速吸收、高效清除的特点，导致其在患者体内的生物利用率低。
[0007] 因此在实际临床操作中必须要采取每日给药两次的方案以保证Ruxolitinib在 病人体内的浓度来达到必要的治疗效果。而在实际操作中，病人往往不能按时服药，因而造 成病人体内药物浓度波动过大，影响药物治疗效果。
[0008] 因此，亟需开发一种代谢稳定的药物，以降低病人服药的频率，并为病人提供更好 的治疗效果。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是提供一种高效、生物利用度高的小分子激酶抑制剂。
[0010] 在本发明的第一方面中，提供了结构如式1所示的化合物或其立体异构体，或其 药学上可接受的盐，
[0012] 其中，R为C1-C6的直链烷烃或支链烷烃、卤代的C1-C6的直链烷烃或支链烷烃或 卤素；
[0013] A 为 H 或 CH3;
[0014] X和Y各自独立地选自：N、CH或C-CH3 ;
[0015] Z为N、CH或CX，其中，X为卤素。
[0016] 在另一优选例中，R为C1-C4的直链烷烃或C1-C6的支链烷烃、卤代的C1-C4的直 链烷烃或卤代的C1-C6的支链烷烃、卤素。
[0017] 在另一优选例中，所述化合物的立体异构体如式Ia所示，
[0019] 其中，R为C1-C4的直链烷烃或C1-C6的支链烷烃、卤代的C1-C4的直链烷烃或卤 代的C1-C6的支链烷烃、卤素；
[0020] A 为 H 或 CH3 ;
[0021] X和Y各自独立地选自：N、CH或C-CH3 ;
[0022] Z为N、CH或CX，其中，X为卤素。
[0023] 在本发明第二方面中，提供了本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体的 制备方法，包括步骤：
[0024] (1)在惰性溶剂中，在碱的存在下，将化合物2和化合物3进行加成反应，得到化合 物4 ;
[0026] (2)在惰性溶剂中，在催化剂和碱的存在下，将化合物4和化合物5进行偶联反应， 得到化合物6 ;
[0028] (3)在惰性溶剂中，在碱的存在下，将化合物6进行脱保护反应，得到化合物1 ;
[0029]
[0030] 上述各式中，R、A、X、Y、Z定义如前。
[0031] 在另一优选例中，还包括手性分离步骤：
[0033] 式中，R、A、X、Υ、Ζ定义如前。
[0034] 在本发明第三方面中，提供了一种药物组合物，包含（a)活性成分：如本发明第一 方面所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐；以及（b)药学上可接受的载 体。
[0035] 在本发明第四方面中，提供了本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体，或 其药学上可接受的盐或如本发明第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备激酶抑制剂 或用于制备抗肿瘤药物。
[0036] 在另一优选例中，所述激酶为酪氨酸激酶。
[0037] 在另一优选例中，所述激酶为JAK2。
[0038] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0039] 发明人经过广泛而深入的研究，意外发现了一类结构新颖的小分子激酶抑制剂。 且与现有化合物相比，本发明的化合物具有更高的生物利用度。在此基础上，发明人完成了 本发明。
[0040] 术语
[0041] 术语"C1-C6的直链烷烃或支链烷烃"是指具有1-6个碳原子的直链或带有支链的 烧煙，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。
[0042] 术语"卤代的"是指氟代的、氯代的、溴代的、碘代的。
[0043] 术语"卤素"是指氟、氯、溴、碘。
[0044] 活性成分
[0045] 如本文所用，术语"本发明化合物"指式1所示的化合物。该术语还包括及式1化 合物的各种立体异构体、晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0046] 如本文所用，术语"药学上可接受的盐"指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用 作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸 形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机 酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、 苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
[0047] 制备方法
[0048] 下面更具体地描述本发明式1结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发 明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书