中描述的或本领域已知的各种合 成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
[0049] -种特别优选的制备流程如下：
[0051] (1)在一定温度（如70-100°C )下，在惰性溶剂（如乙腈、DMF、DMS0、THF等）中， 在碱（如DBU、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、K2C0 3、Na2C03、NaOH、KOH等）的存在下，将化合 物2和化合物3进行Michael加成反应一段时间（如4-20小时），得到化合物4 ;
[0052] (2)在一定温度（如70-KKTC)下，在惰性溶剂（如二氧六环和水、甲苯和 水、DMS0、THF、DMF等）中，在催化剂（如四（三苯基膦）钯、三（二亚苄基丙酮）二钯 (Pd 2(dba)3)、双（二亚苄基丙酮）钯、二氯二（三苯基膦）钯、三苯基膦醋酸钯、双（三邻 苯甲基膦）二氯化钯、1，2_二（二苯基膦基）乙烷二氯化钯等）和碱（如碳酸钾、氟化钾、 氟化铯、氟化钠、磷酸钾、水合磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、1，8-二氮杂二环[5.4.0] 十一 碳-7-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或其组合等）的存在下，将化合物4和化合物5进行 Suzuki偶联反应一段时间（如1-4小时），得到化合物6 ;
[0053] (3)在一定温度（如70-KKTC )下，在惰性溶剂（如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、 叔丁醇、异丁醇、苄醇等）中，在碱（如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）的存在下， 将化合物6进行脱保护反应一段时间（如0. 1-4小时），得到化合物1 ;
[0054] 上述各式中，R、A、X、Y、Z定义如前。
[0055] 该方法还可包括如下手性分离步骤：
[0057] 药物组合物和施用方法
[0058] 由于本发明化合物具有优异的对酪氨酸激酶例如JAK2的抑制活性，因此本发明 化合物及其立体异构体，或药学上可接受的无机或有机盐等，以及含有本发明化合物为主 要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由对酪氨酸激酶介导的疾病。根据现 有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：癌症等。
[0059] 本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受 的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中"安全有效量"指的是：化合物的量足以明显 改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有l_2〇〇〇mg本发明化合物/ 剂，更佳地，含有IO-IOOmg本发明化合物/剂。较佳地，所述的"一剂"为一个胶囊或药片。
[0060] "药学上可以接受的载体"指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物 质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。"相容性"在此指的是组合 物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药 学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物（如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、 纤维素乙酸酯等）、明胶、滑石、固体润滑剂（如硬脂酸、硬脂酸镁）、硫酸钙、植物油（如豆 油、芝麻油、花生油、橄榄油等）、多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等）、乳化剂（如 吐温(?_ )、润湿剂（如十二烷基硫酸钠）、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原 水等。
[0061] 本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括 (但并不限于）：口服、瘤内、直肠、肠胃外（静脉内、肌肉内或皮下）、和局部给药。
[0062] 用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂 型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂（或载体）混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或 与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b) 粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；（c)保湿 剂，例如，甘油；（d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅 酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例 如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和（i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸 钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也 可包含缓冲剂。
[0063] 固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和 其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的 释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质 和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。 [0064] 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。 除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增 溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰 胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物 等。
[0065] 除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味 剂、矫味剂和香料。
[0066] 除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯 山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
[0067] 用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、 悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和 非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
[0068] 用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。 活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要 的推进剂一起混合。
[0069] 本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
[0070] 使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物 (如人），其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药 剂量通常为1~2000mg，优选10~100mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状 况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
[0071] 本发明主要具有以下优点：
[0072] 和现有化合物（Ruxolitinib)相比，本发明的化合物大大的提高了药物的代谢稳 定性，其在动物体内的暴露量（AUC)提高了 3-5倍，半衰期也有明显延长。达到了我们提高 其稳定性的研究预期。
[0073] 下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0074] 实施例1
[0075]
[0076] 将化合物 2 (250mg，2. lmmol)和化合物 10 (400mg, 2. lmmol)置于 50mL 单口瓶中， 氮气保护下，室温下滴加081](18,4.2臟〇1)，搅拌均匀。然后加热到801：，反应811。反应完 毕后，旋干溶剂，柱层析（乙酸乙酯：石油醚=5 :1)得白色固体250mg，产率36%。
[0077] 1H NMR(CDC13,400MHz) δ ppm7. 67(s, 1H), 4. 04(td, 1H, J = 10. 2Hz, 4. 0Hz), 3. 03 (dd, 1H, J = 8. 4Hz, 17. 2Hz), 2. 84 (dd, J = 4Hz, 17. 2Hz), 2. 49 (m, 1H), 2. 38 (s, 3H), I. 89 (m, 1H), I. 45-1. 70 (m, 4H), I. 20-1. 32 (m, 15H).
[0079] 将化合物 11 (160mg, 0· 5mmol)，化合物 12 (153mg, 0· 5mmol),四三苯基勝把(29mg, 0. 025mmol)和碳酸钾（207mg, 1.5mmol)，置于50mL单口反应瓶中，氮气保护下，室温下加入 1，4