吡咯喹啉醌b晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物及晶型工艺技术领域，尤其涉及吡咯喹啉醌B晶型及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不 同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物 等多组分晶体形式。
[0003] 药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。 理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发 现数量与其投入的研究的时间和资源成正比例。如世界上迄今为止销售额最高的药 物-Lipitor，申请专利保护的晶型就多达35种。
[0004] 多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相 互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制 剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同 的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可 加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程 中的重要研究内容。
[0005] 晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种 结晶手段，如熔融结晶，溶液挥发，快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件，溶 剂，温度，速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素。采用高通量样品制备平台，同 时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段制备和发现新的晶型。在 晶型优选阶段，要对新的晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如X-射 线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段对晶型表征，另外，要采用DSC、TGB、DVS、 HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定性、物理状态稳定性、 可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。
[0006] 吡略喹啉醌（PQQ，Pyrroloquinoline quinone)的化学名为：
[0007] 4, 5-Dihydr〇-4, 5-dioxo-lH-pyrrolo[2, 3-f]quinoline-2, 7, 9-tricBrboxylic Bcid，其化学结构式如下：
[0008]
[0009] PQQ是一种新发现的B族维生素，是一种不同于吡啶核苷酸和核黄素的氧化还原 酶的辅酶，其邻位醌类化合物的独特结构，使其具有独特的理化性质和多种生理功能，在食 品、医药、农业等行业有广泛的应用前景。PQQ具有多晶型现象，但目前暂无多晶型专利的报 道。
[0010] 本发明在综合采用新的结晶成核方式和结晶条件的基础上，报道一种PQQ的新晶 型：B晶型。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的之一在于：提供一种结晶度高、吸湿性小、并能形成规整晶体形态的 吡咯喹啉醌B晶型。
[0012] 为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
[0013] 吡咯喹啉醌B晶型，所述B晶型在X-射线粉末衍射下，在衍射角2 Θ为11. 1〇， 15. 69, 16. 52, 17. 32, 18. 64, 19. 40,20. 16,20. 53,21. 77,22. 57,24. 05,24. 36,25. 42， 26. 14, 27. 05, 27. 60, 28. 15, 29. 37, 29. 95, 32. 06, 33. 96, 35. 62, 36. 97, 38. 09 度处具有特征 峰，误差为±0. 2°C。
[0014] 作为一种改进，所述B晶型的热失重分析图谱的分解温度为260°C，为无水晶型。
[0015] 作为一种改进，所述B晶型的红外图谱至少在3344cm \3257cm 15 2808cm1、 2596cm \l745cm \l726cm \l710cm \l691cm \ 1643cm \l508cm \l402cm \l336cm \ 1261cm ^12070111UOSOcm \769cm 1 处具有特征峰。
[0016] 作为一种改进，所述B晶型的吸湿性分析在相对湿度85-95%吸附一分子水，形成 一水化合物。
[0017] 本发明的目的之二在于：提供一种操作简单，重现性好的吡咯喹啉醌B晶型的制 备方法。
[0018] 所述制备方法包括以下步骤：室温下将吡咯喹啉醌酸（PQQ酸）置于真空干燥箱 内，升温至140-150°C，保持3-5小时，即得。
[0019] 其中，吡咯喹啉醌酸是指4, 5-二氧-4, 5-二氢化-1氢-吡咯【2, 3-f】喹 啉-2, 7, 9-三羧酸。
[0020] 由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
[0021] 本发明提供的吡咯喹啉醌B晶型，其结晶度高、吸湿性小，并可形成规整的晶体型 态，有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能；所述制备方法工艺简单，易 于操作，重现性好。
【附图说明】
[0022] 图1是实施例1提供的PQQ B晶型的X-射线粉末衍射（XRPD)图；
[0023] 图2是实施例1提供的PQQ B晶型的热失重分析（TG)图；
[0024] 图3是实施例1提供的PQQ B晶型的差示扫描量热分析（DSC)图；
[0025] 图4是实施例1提供的PQQ B晶型的红外光谱（IR)图；
[0026] 图5是实施例1提供的PQQ B晶型的吸湿性分析（DVS)图。
【具体实施方式】
[0027] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对 本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并 不用于限定本发明。
[0028] 实施例1
[0029] 将20.0 mg PQQ酸置于玻璃瓶中，玻璃瓶敞口放置于真空干燥箱，升温至140°C，保 持5h，即得到吡咯喹啉醌B晶型20.0 Omg，产率为100 %，吡咯喹啉醌B晶型为红色结晶性粉 末。
[0030] 实施例2
[0031] 将20.0 mg PQQ酸置于玻璃瓶中，玻璃瓶敞口放置于真空干燥箱，升温至140°C，保 持6h，即得到吡咯喹啉醌B晶型20.0 Omg，产率为100%，吡咯喹啉醌B晶型为红色结晶性 粉末。
[0032] 实施例3
[0033] 将20.0 mg PQQ酸置于玻璃瓶中，玻璃瓶敞口放置于真空干燥箱，升温至140°C，保 持5. 5h，即得到吡咯喹啉醌B晶型20.0 Omg，产率为100%，吡咯喹啉醌B晶型为红色结晶性 粉末。
[0034] 实施例4
[0035] 将20.0 mg PQQ酸置于玻璃瓶中，玻璃瓶敞口放置于真空干燥箱，升温至150°C，保 持4. 5h，即得到吡咯喹啉醌B晶型20. 00mg，产率为100%，吡咯喹啉醌B晶型为红色结晶性 粉末。
[0036] 实施例5
[0037] 将20.0 mg PQQ酸置于玻璃瓶中，玻璃瓶敞口放置于真空干燥箱，升温至150°C，保 持5h，即得到吡咯喹啉醌B晶型20. 00mg，产率为100 %，吡咯喹啉醌B晶型为红色结晶性粉 末。
[0038] 实施例6
[0039] 将20.0 mg PQQ酸置于玻璃瓶中，玻璃瓶敞口放置于真空干燥箱，升温至150°C，保 持6h，即得到吡咯喹啉醌B晶型20. 00mg，产率为100%，吡咯喹啉醌B晶型为红色结晶性粉 末。
[0040] 本发明提供的吡咯喹啉醌B晶型，通过X-射线粉末衍射（XRPD)、热失重分析 (TG)、差示扫描量热分析（DSC)、红外（IR)以及吸湿性分析（DVS)等固态方法表征。
[0041] 对实施例1制得的吡咯喹啉醌B晶型固体样品进行X-射线粉末衍射分析， 其采用德国布鲁克仪器有限公司Bruker D8BdvBnce型的衍射仪，采用Cu-K射线 U= 1,5418 A)，电压为40千伏，电流为40毫安，步径：0.02度，每步用时0. 1秒。其分 析结果见附图1。
[0042] 对实施例1制得的吡咯喹啉醌B晶型固体样品进行热失重分析，其采用德国耐驰 科学仪器有限公司TG20F3型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10度/分钟。其分析结 果见附图2。
[0043] 对实施例1制得的吡咯喹啉醌B晶型固体样品进行差示扫描量热分析，其采用美 国铂金埃尔默公司的DSC 8500差示量热仪检测，气氛为氮气，加热速度为10摄氏度/分 钟。其分析结果见附图3。
[0044] 对实施例1制得的吡咯喹啉醌B晶型固体样品进行红外光谱分析，其采用美 国尼高力公司的Nicolet-MBgnB FT-IR 750红外光谱分析仪于室温检测，检测范围为： 4000-350^111波数。其分析结果见附图4。
[0045] 对实施例1制得的吡咯喹啉醌B晶型固体样品进行吸湿性分析。其分析结果见图 5。从图5中可以看出，在相对湿度85-95%，该晶型吸附一分子水，转变为一水化合物，其吸 水率较低且增加缓慢，说明该晶型的吸湿性小。
[0046] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 吡咯喹啉醌B晶型，其特征在于，所述B晶型在X-射线粉末衍射下，在衍射角2 0 为 11. 10,15. 69,16. 52,17. 32,18. 64,19. 40,20. 16,20. 53,21. 77,22. 57,24. 05,24. 36， 25. 42, 26. 14, 27. 05, 27. 60, 28. 15, 29. 37, 29. 95, 32. 06, 33. 96, 35. 62, 36. 97, 38. 09 度处具 有特征峰，误差为±0. 2°C。2. 如权利要求1所述的吡咯喹啉醌B晶型，其特征在于，所述B晶型的热失重分析图谱 的分解温度为260°C，为无水晶型。3. 如权利要求1所述的吡咯喹啉醌B晶型，其特征在于，所述B晶型的红外图谱至少 在 3344cm\3257cm\2808cm\2596cm\ 1745cm^1726^111UTlOcm^1691011 ^1643^11 \ 1508cm^1402011 ^1336^11 ^12070111UOSOcm\769cm1 处具有特征峰。4. 如权利要求1所述的吡咯喹啉醌B晶型，其特征在于，所述B晶型的吸湿性分析在相 对湿度85-95 %吸附一分子水，形成一水化合物。5. 吡咯喹啉醌B晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：室温下将 吡咯喹啉醌酸置于真空干燥箱内，升温至140-150°C，保持3-5小时，即得。
【专利摘要】本发明属于化学药物及晶型工艺技术领域，尤其涉及吡咯喹啉醌B晶型及其制备方法，本发明运用X-射线粉末衍射分析、热失重分析、差示扫描量热分析等手段对吡咯喹啉醌B晶型进行了全面表征，发现吡咯喹啉醌B晶型结晶度高、吸湿性小，并可形成规整的晶体型态，有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。本发明提供的吡咯喹啉醌B晶型的制备方法简单，容易控制，重现性好。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN105218543
【申请号】CN201510734349
【发明人】朱理平, 梅雪锋, 王建荣
【申请人】诸城市浩天药业有限公司
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年11月2日