吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐新的药用用途以及药用组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐新的药用用途以及药用组合物，具体 涉及吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐在制备用于治疗和/或预防子宫内膜异位、以及由子宫 内膜异位引起的疼痛和/或不孕的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 子宫内膜异位症（Endometriosis，EM，简称内异症）是指具有生长功能的子宫内 膜出现于子宫体腔内壁以外部位引起的疾患（或一系列病变和症状），包括腺肌症、卵巢巧 克力囊肿、深部浸润型子宫内膜异位症等，是一种雌激素依赖性疾病。临床表现为痛经、不 孕、慢性盆腔痛、性交痛、盆腔包块、急腹症，甚至恶变等，是生育期的女性常见疾病，发病率 高达10%-15%。近年来，子宫内膜异位症的发病率继续呈显著的上升趋势，其中近一半的 患者合并不孕。更为严重的是，EM虽为良性疾病，但异位子宫内膜具有浸润、扩散和远处转 移等类似恶性行为，全身多处（如鼻腔、肺部、肾脏、输尿管、膀胱、肠道等）均可发病，因此 也被称为"良性癌"，是一种严重影响患者身心健康的疑难疾病。
[0003] 一般认为，经血逆流，内膜种植是子宫内膜异位症的主要病因。子宫内膜细胞在 宫腔外逆流种植成功需要具备4个基本条件：（1)子宫内膜细胞必须通过输卵管进入腹腔； (2)经血逆流碎片中的细胞必须是活的；（3)子宫内膜细胞必须有能力移植到盆腔组织器 官上；(4)内异症在盆腔的解剖学分布必须与脱落的子宫内膜细胞的种植原理相一致。因 此，异位内膜的转移、种植、生长等类似肿瘤转移的生物学行为可能是内异症发病的关键。
[0004] 目前EM治疗方法包括手术和药物冶疗两大类，普通手术治疗只是将内膜异位的 病变切除，保留子宫和正常卵巢组织的保守性治疗方法，术后复发率很高；根治性手术虽然 治疗效果好，但需切除子宫和双附件，会使妇女彻底丧失生育功能与卵巢的内分泌功能，不 适用于生育期的患者。药物治疗的常用药物有四大类：孕激素类、睾酮衍生物、丹那唑与内 美通、促性腺素释放激素激动剂。这些药物主要是通过干预下丘脑-垂体-卵巢轴，直接或 间接干扰雌激素水平，形成假孕或假绝经，达到治疗的目的。但这些药物常常有肝功能损 害、低雌激素状态所致更年期样改变等副作用，不能长期服用，治疗期间难以怀孕。由于药 物治疗期间体内雌激素仍保持一定的水平或维持一定的生理功能，尤其是深部侵润的异位 灶对外周血中的雌激素不依赖且自分泌雌激素，因此异位灶组织仍存在，一旦停药，异位灶 容易死灰复燃。据统计，药物治疗的复发率约25% -67%。
[0005] 有研宄表明，EM细胞增殖水平的增加与氧自由基水平升高有关，氧化应激 对于子宫内膜异位症（EM)的形成与发展有重要作用（Murphy等人，Semin Reprod Endocrinol. 1998 ;16:263 _ 73)。腹腔中活化的巨噬细胞能够形成高氧化应激区域，其 中包括脂质过氧化物及其降解产物（Agarwal等人，Curr Opin Obstet Gynecol. 2006 ； 18:325 - 32)。这种高氧化应激状态会进一步导致炎症反应的产生，促进炎症、驱化与生长 因子的分泌，释放到患者的腹腔积液中（Van Langendonckt等人，Fertile Steril. 2002; 77:861 - 70)，这些因子反过来又可以不断驱动异位的子宫内膜组织在腹腔中的种植与生 长（Santanam 等人，Ann N YAcad Sci. 2002 ;955:183 - 98) 〇
[0006] 有报道，异位子宫内膜基质细胞的超氧阴离子（02-)产量显著高于原位子宫内膜 基质细胞（Ngd等人，Am J Pathol. 2009Jul; 175(1): 225-34)。在病变EM组织中，超氧阴 离子浓度增加又能通过激活mTOR/AKT通路进而促进基质的细胞的增殖（Leconte等人，AmJ Pathol. 201IAug ; 179 (2):880-9)。
[0007] 上述研宄表明，EM细胞增殖、侵袭能力与细胞氧自由基、炎症水平升高正相关。因 此，抗氧化和抗炎有可能成为新的EM治疗途径（Transl Res. 2013March ; 161 (3) : 189 - 195)，关键在于寻找到合适的抗氧化剂。
[0008] N-乙酰半胱氨酸（NAC)是体内合成谷胱甘肽的前体，是重要的抗氧化剂。利用子 宫内膜异位症小鼠模型的研宄显示，每天每公斤体重1. 3克NAC的能够显著抑制异位子宫 内膜病灶的生长（C Ngo等人，Am J PatholJul 2009 ;175(1):225-34)。在最近的一个 临床队列研宄中，NAC处理EM患者3个月后，能够明显减小腹腔囊泡的大小，效果优于激 素治疗的方案（Porpora 等人，Evid Based ComplementAlternat Med. 2013 ;vol 2013:ID 240702)。中国专利申请CN 102665707 A披露了一种抗氧化治疗EM的药物N-乙酰半胱氨 酸（NAC)。但是，NAC的治疗ME的临床应用有着明显的不足：NAC在体内稳定性不高，因此 抗氧化能力有限，需要较大的剂量才能保证疗效；同时，NAC是一种酸性物质，在人体试验 中每天服用剂量高达1. 8克，这一剂量可能引起部分患者的消化道症状；而且，根据2010版 中华人民共和国药典的记载，NAC作为一种公知的化痰药物，还存在多种其它不良反应，严 重的包括中毒。
[0009] 因此，有必要寻找更加稳定、安全，功能强大的抗氧化剂，或者药物联合小剂量的 NAC，用于治疗子宫内膜异位症。
【发明内容】
[0010] 本发明要解决的技术问题就是上述现有手术和药物冶疗EM的方法所存在的缺 陷，以及已知的抗氧化治疗EM的药物NAC所存的稳定性不高、抗氧化能力有限、需较大的剂 量才能保证疗效以及有多种不良反应等问题。
[0011] 为解决上述问题，申请人进行了大量的文献检索，发现多种抗氧化剂如表没食子 儿茶素没食子酸醋（epigallocatechin-3-gallate, EGCG)、白藜芦醇（Resveratrol)、欧米 伽-3多不饱和脂肪酸（omega-3PUFAS)、维生素 B，E，C等对EM动物模型都有一定的疗效 (HumR印rod, 2013Jan ;28 (1) : 178-88. J Endometr. 2013January I ;5 (1) : 17 - 26)，但到目 前为止，尚未有任何一种抗氧化剂获批成为治疗EM的药品。申请人推测原因：1，一些抗氧 化剂存在和NAC相似的问题，如维生素 c，；2, 一些抗氧化剂属于脂溶性物质，人体难以吸收 足够的治疗剂量，如欧米伽-3多不饱和脂肪酸、维生素 E。最终，申请人将目光投向了可用 如下结构式表达的吡略喹啉醌、其衍生物和/或盐（Pyrroloquinoline quinone，PQQ):
【主权项】
1. 吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐在制备用于治疗和/或预防子宫内膜异位、以及由子 宫内膜异位引起的疼痛和/或不孕的药物中的应用。
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的子宫内膜异位包括腺肌症、卵巢巧克 力囊肿、深部浸润型子宫内膜异位症。
3. 如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的吡咯喹啉醌、其衍生物或盐由以下结 构式⑴表示：
结构式（I)中，R1、R2和R3相同或不同，分别单独表示低级烷基、低级烯基、低级炔基、 芳烷基、烷芳基、苯基、氢原子、钠原子或钾原子。
4. 一种药物组合物，其特征在于采用权利要求1-3任意一项所述的吡咯喹啉醌、其衍 生物和/或盐作为有效成分。
5. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于还包含以下抗氧化物质中的任意一种 或一种以上任意比例的混合物：N-乙酰基-L-半胱氨酸、白藜芦醇、表没食子儿茶素没食子 酸酯、姜黄素、花青素、维生素 E、维生素 C或维生素 d。
6. 如权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于还包含用于缓释和/或胃保护的 制剂。
【专利摘要】本发明涉及吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐在制备用于治疗和/或预防子宮内膜异位、以及由子宮内膜异位引起的疼痛和/或不孕的药物中的应用，以及PQQ或PQQ联合NAC、白藜芦醇、表没食子儿茶素没食子酸酯、姜黄素、花青素、维生素E、维生素C或维生素d等的药物组合，该药物及药物组合可以治疗子宫内膜异位症以及与子宫内膜异位症相关的适应症。本发明能够在体外显著抑制子宫内膜异位细胞是增殖，可显著减小子宫内膜异位损伤的尺寸，基本无副作用，且特别是该治疗不妨碍且有助于妊娠。
【IPC分类】A61K31-4745, A61P15-00, A61P15-08, A61P17-18, A61P29-00
【公开号】CN104856996
【申请号】CN201510206583
【发明人】温传俊, 孙奋勇
【申请人】南京舒鹏生物科技有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年4月27日