吡咯喹啉醌a晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物及晶型工艺技术领域，尤其涉及吡咯喹啉醌A晶型及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不 同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物 等多组分晶体形式。
[0003] 药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。 理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发 现数量与其投入的研究的时间和资源成正比例。如世界上迄今为止销售额最高的药 物-Lipitor，申请专利保护的晶型就多达35种。
[0004] 多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相 互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制 剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同 的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可 加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程 中的重要研究内容。
[0005] 晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种 结晶手段，如熔融结晶，溶液挥发，快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件，溶 剂，温度，速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素。采用高通量样品制备平台，同 时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段制备和发现新的晶型。在 晶型优选阶段，要对新的晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如X-射 线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段对晶型表征，另外，要采用DSC、TGA、DVS、 HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定性、物理状态稳定性、 可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。
[0006] 吡略喹啉醌（PQQ，Pyrroloquinoline quinone)的化学名为：
[0007] 4, 5-Dihydr〇-4, 5-dioxo-lH-pyrrolo[2, 3-f]quinoline-2, 7, 9-tricarboxylic acid，其化学结构式如下：
[0008]
[0009] PQQ是一种新发现的B族维生素，是一种不同于吡啶核苷酸和核黄素的氧化还原 酶的辅酶，其邻位醌类化合物的独特结构，使其具有独特的理化性质和多种生理功能，在食 品、医药、农业等行业有广泛的应用前景。PQQ具有多晶型现象，但目前暂无多晶型专利的报 道。
[0010] 本发明在综合采用新的结晶成核方式和结晶条件的基础上，报道一种PQQ的新晶 型：A晶型。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的之一在于：提供一种结晶度高、吸湿性小、并能形成规整晶体形态的 吡咯喹啉醌A晶型。
[0012] 为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
[0013] 吡咯喹啉醌A晶型，所述A晶型在X-射线粉末衍射下，在衍射角2 Θ为8. 04， 11. 84, 14. 53, 15. 03, 16. 15, 17. 14, 18. 22, 18. 92, 19. 63,21. 77,22. 27,22. 67,23. 65， 24. 42,24. 96,25. 67,27. 36,28. 41，29. 41，30. 37,32. 05,34. 74, 35. 79,37. 15,37. 83， 38. 25, 38. 96度处具有特征峰，误差为±0. 2°C。
[0014] 作为一种改进，所述A晶型的热失重分析图谱的分解温度为250°C，在130°C ± 1°C 失重5. 60%，是一分子水的特征失重。
[0015] 作为一种改进，所述A晶型的的差示扫描量热分析图谱在150°C有特征熔融峰。
[0016] 作为一种改进，所述A晶型的红外图谱至少在3550cm 1、3253cm 1、3006cm 1、 2592cm \ 1745cm \ 1720cm \ 1705cm \ 1645cm \ 1585cm \1508 cm \ 1398cm \ 1358cm \ 1321cm ^llSlcm ^1074011 \868cm \769cm 1 处具有特征峰。
[0017] 作为一种改进，所述A晶型的吸湿性分析在相对湿度40-95 %，吸水率为 0· 2-0. 5%〇
[0018] 本发明的目的之二在于：提供一种操作简单，重现性好的吡咯喹啉醌A晶型的制 备方法。
[0019] 所述制备方法包括以下步骤：
[0020] ⑴混悬：水中加入碱，搅拌使溶解，温度控制在0~50°C，加入吡咯喹啉醌酯，形 成混悬液；
[0021] ⑵搅拌：将上述混悬液搅拌24小时；
[0022] (3)烘干：将搅拌后的混悬液抽滤，用水洗涤，滤液用酸调pH至0~1. 5,保持1小 时，抽滤，滤饼于80°C真空干燥12小时，即得。
[0023] 其中，吡咯喹啉醌酯是指4, 5-二氧-4, 5-二氢化-1氢-吡咯【2, 3-f】喹 啉-2, 7, 9-三羧酸-2-乙酯-7, 9-二甲酯。
[0024] 优选的，步骤（1)中，所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
[0025] 优选的，步骤（3)中，所述酸是浓盐酸、盐酸或硫酸。
[0026] 由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
[0027] 本发明提供的吡咯喹啉醌A晶型，其结晶度高、吸湿性小，并可形成规整的晶体型 态，有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能；所述制备方法工艺简单，易 于操作，重现性好。
【附图说明】
[0028] 图1是实施例1提供的PQQ A晶型的X-射线粉末衍射（XRPD)图；
[0029] 图2是实施例1提供的PQQ A晶型的热失重分析（TG)图；
[0030] 图3是实施例1提供的PQQ A晶型的差示扫描量热分析（DSC)图；
[0031] 图4是实施例1提供的PQQ A晶型的红外光谱（IR)图；
[0032] 图5是实施例1提供的PQQ A晶型的吸湿性分析（DVS)图。
【具体实施方式】
[0033] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对 本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明， 并不用于限定本发明。
[0034] 实施例1
[0035] 在100ml水中加入氢氧化钠，搅拌使溶解，温度控制在0~10°C，加入4, 5-二 氧-4, 5-二氢化-1氢-吡咯【2, 3-f】喹啉-2, 7, 9-三羧酸-2-乙酯-7, 9-二甲酯原料 5. 0g，搅拌反应24小时后，停止搅拌，抽滤，用50ml水洗，滤液用浓盐酸调pH至0~0. 5， 保持1小时后抽滤，滤饼80°C真空干燥12小时后，即得到吡咯喹啉醌A晶型，吡咯喹啉醌A 晶型为4, 5-二氧-4, 5-二氢化-1氢-吡咯【2, 3-f】喹啉-2, 7, 9-三羧酸（PQQ酸），为红 色结晶性粉末。
[0036] 实施例2
[0037] 在100ml水中加入氢氧化钠，搅拌使溶解，温度控制在10~20°C，加入4, 5-二 氧-4, 5-二氢化-1氢-吡咯【2, 3-f】喹啉-2, 7, 9-三羧酸-2-乙酯-7, 9-二甲酯原料 5. 0g，搅拌反应24小时后，停止搅拌，抽滤，用50ml水洗，滤液用盐酸调pH至0. 5~1. 0， 保持1小时后抽滤，滤饼80°C真空干燥12小时后，即得到吡咯喹啉醌A晶型，吡咯喹啉醌A 晶型为4, 5-二氧-4, 5-二氢化-1氢-吡咯【2, 3-f】喹啉-2, 7, 9-三羧酸（PQQ酸），为红 色结晶性粉末。
[0038] 实施例3
[0039] 在100ml水中加入氢氧化钠，搅拌使溶解，温度控制在20~30°C，加入4, 5-二 氧-4, 5-二氢化-1氢-吡咯【2, 3-f】喹啉-2, 7, 9-三羧酸-2-乙酯-7, 9-二甲酯原料 5. Og，搅拌反应24小时后，停止搅拌，抽滤，用50ml水洗，滤液用硫酸调pH至1. 0~1. 5， 保持1小时后抽滤，滤饼80°C真空干燥12小时后，即得到吡咯喹啉醌Α晶型，吡咯喹啉醌A 晶型为4, 5-二氧-4, 5-二氢化-1氢-吡咯【2, 3-f】喹啉-2, 7, 9-三羧酸（PQQ酸），为红 色结晶性粉末。
[0040] 实施例4
[0041] 在100ml水中加入氢氧化钠，搅拌使溶解，温度控制在30~40°C，加入4, 5-二 氧-4, 5-二氢化-1氢-吡咯【2, 3-f】喹啉-2, 7, 9-三羧酸-2-乙酯-7, 9-二甲酯原料 5. 0g，搅拌反应24小时后，停止搅拌，抽滤，用50ml水洗，滤液用浓盐酸调pH至0~0. 5， 保持1小时后抽滤，滤饼80°C真空干燥12小时后，即得到吡咯喹啉醌A晶型，吡咯喹啉醌A 晶型为4, 5-二氧-4, 5-二氢化-1氢-吡咯【2, 3-f】喹啉-2, 7, 9-三羧酸（PQQ酸），为红 色结晶性粉末。
[0042] 实施例5
[0043] 在100ml水中加入氢氧化钠，搅拌使溶解，温度控制在40~50°C，加入4, 5-二 氧-4, 5-二氢化-1氢-吡咯【2, 3-f】喹啉-2, 7, 9-三羧酸-2-乙酯-7, 9-二甲酯原料 5. 0g，搅拌反应24小时后，停止搅拌，抽滤，用50ml水洗，滤液用盐酸调pH至1