选择性取代的喹啉化合物的制作方法
【专利说明】
[0001]发明背景
技术领域
[0002] 本公开内容的实施方案涉及选择性取代的喹啉化合物和包含一种或多种所述化 合物作为活性成分的药物试剂。更具体地，本公开内容的实施方案涉及用作对Toll样受体 (TLR)7和Toll样受体8的拮抗剂或抑制剂的化合物，以及所述化合物在有效治疗系统性红 斑狼疮(SLE)和狼疮肾炎的药物组合物中的用途。
[0003] 相关技术描述
[0004] 系统性红斑狼疮(SLE)和狼疮肾炎是以炎症和组织损伤为特征的自身免疫疾病。 例如，SLE可以对皮肤、肝脏、肾脏、关节、肺和中枢神经系统造成损伤。SLE患者可经历全身 症状，例如极度疲劳、关节疼痛和肿胀、不明原因发热、皮疹、肾功能障碍。因为在患者中涉 及的器官不同，因此症状可多样化。SLE是主要发于年轻女性的疾病，发作高峰为15-40岁， 并且在女性中的患病率比男性高约10倍。
[0005 ]目前对SLE的治疗通常涉及免疫调节药物，例如贝利单抗(b e 1 i mumab)、轻氯喹、强 的松(prednisone)和环磷酰胺。所有这些药物可具有剂量限制性副作用，并且许多患者仍 然患有难以控制的疾病。
[0006] 发明概述
[0007] 本公开内容的实施方案提供了用于预防或治疗患者中以Toll样受体7活化或Toll 样受体8活化为特征的疾病或病况的化合物及方法。一个实施方案以式（I)的化合物为特 征：
[0008] 另一实施方案提供式(I)的化合物：
[0009]
[0010] 其中
[0011] R8为Η或甲基；
[0012] RA-H、甲基或羟基；
[0013] R1()为-H、甲基、羟基或NRnRm以及
[0014] 其中Rn和Ri2是独立地选择的，并且其中
[0015] Rn为-H、甲基或-CH2-C(0)CH2CH3;以及
[0016] R12 为
[0017] -H、氧代吡咯烷基、二氧化噻喃基、异丙基磺酰基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四 氢呋喃基、羟基、二甲胺乙烷磺酰基、胺乙烷磺酰基、二甲胺丙烷磺酰基，
[0018] 直链的、支链的或环状的&-C6烷基，其被以下任选取代
[0019] 甲氧基、-F、=N、甲基氧杂环丁烷基、乙氧基、氧代_、甲基咪挫基、甲硫基
[0020] 被甲基或-CF3任选取代的哌嗪基，
[0021] 被甲基或乙基任选取代的乙酰胺基，
[0022] 被甲基任选取代的噁唑基，
[0023] 被甲基、氰基或羟基任选取代的吡唑基，
[0024] -C(0)Ri3,其中
[0025] R13为
[0026] 环状的、支链的或直链的&-C7烷基，其被以下任选取代
[0027] NR13Ri4,其中Ri3和Ri4独立地选自甲基和-H，
[0028]甲氧基、羟基、甲硫基、乙硫基、甲基磺酰基、氧代_、噻唑烷基、吡啶基、吡唑并吡啶 基、甲基氨基、噻唑基、-F、吗啉基、甲基异噁唑基、甲基氧杂环丁烷基、氨基氧杂环丁烷基， [0029] 被羟基、-C(0)NH 2任选取代的苯基；
[0030] 饱和的或不饱和的五元环烷基，其中1个或2个碳原子被氮原子替代，其中环胺或 环二胺被羟基或甲基任选取代。
[0031] 在另一实施方案中，化合物为5-((3R，5S)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲 臆。
[0032]在另一实施方案中，前面段落的化合物或化合物的药物有效的盐对在HEK-293细 胞系中表达的人TLR7受体的IC50小于或等于20nM。在另一实施方案中，本公开内容的前面 段落的化合物或其药物有效的盐对在HEK-293细胞系中表达的人TLR7受体的IC50小于或等 于ΙΟΟηΜ。在另一实施方案中，对在HEK-293细胞系中表达的人TLR7受体的IC50通过以下测 量：⑴将在包含10%胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培养基中密度为2.22X 105个细胞/ml 的稳定表达TLR7的HEK-293细胞系的细胞接种至384孔板内，并且在37°C、5%⑶2下孵育2 天；（2)添加所述化合物或其药物可接受的盐，并且将所述细胞孵育30分钟；（3)添加3μg/ml 的CL097(InviV〇Gen)并且将所述细胞孵育约20小时；以及(4)通过测量发光对NF-kappaB依 赖性报告物活化进行定量。
[0033]在本公开内容的其它实施方案中，化合物对在HEK-293细胞系中表达的人TLR7受 体的IC50小于或等于200nM、小于或等于180nM、小于或等于160nM、小于或等于140nM、小于 或等于120nM、小于或等于ΙΟΟηΜ、小于或等于80nM、小于或等于60nM、小于或等于40nM、小于 或等于20nM。在本公开内容的其它实施方案中，化合物对在HEK-293细胞系中表达的人TLR7 受体的 IC50 为 10nM 至 30nM、10nM 至 50nM、10nM 至 100nM、30nM 至 50nM、30nM 至 100nM 或 50nM 至 100nM。在其它实施方案中，对在HEK-293细胞系中表达的人TLR7受体的IC50通过以下测量： (1) 将在包含10%胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培养基中密度为2.22X 105个细胞/ml的 稳定表达TLR7的HEK-293细胞系的细胞接种至384孔板内，并且在37 °C、5 % C02下孵育2天； (2) 添加所述化合物或其药物可接受的盐，并且将所述细胞孵育30分钟；（3)添加3μg/ml的 CL097(InviV〇Gen)并且将所述细胞孵育约20小时；以及(4)通过测量发光对NF-kappaB依赖 性报告物活化进行定量。
[0034]其它实施方案提供了用于治疗狼疮的方法，包括但不限于治疗系统性红斑狼疮、 皮肤型狼疮、神经精神性狼疮、胎儿心脏传导阻滞和抗磷脂综合征，包括施用药物有效量的 本公开内容的化合物或药物可接受的盐。
[0035] 其它实施方案提供了用于拮抗TLR7的方法，包括施用药物有效量的本公开内容的 化合物或药物可接受的盐。
[0036] 其它实施方案提供了用于拮抗TLR8的方法，包括施用药物有效量的本公开内容的 化合物或药物可接受的盐。
[0037] 其它实施方案提供了包含至少一种本公开内容的化合物或药物可接受的盐和至 少一种药物可接受的载体的药物组合物。
[0038] 其它实施方案提供了用于治疗系统性红斑狼疮或狼疮的方法，包括施用药物有效 量的本公开内容的化合物或药物可接受的盐。
[0039] 其它实施方案提供了用于拮抗TLR7的方法，包括施用药物有效量的本公开内容的 化合物或药物可接受的盐。
[0040] 其它实施方案提供了用于拮抗TLR8的方法，包括施用药物有效量的本公开内容的 化合物或药物可接受的盐。
[0041] 其它实施方案提供了包含至少一种本公开内容的化合物或药物可接受的盐和至 少一种药物可接受的载体的药物组合物。
[0042]本文所使用的术语"任选取代"意为标的结构（subject structure)可以包括，但 不必须包括，独立地选自低级烷基、甲氧基-、-OH、-NH2、-CH2-NH-CH2、-〇CH 2CH2CH3或-0CH (CH3)2中的一个或多个取代基。如果被任选取代的部分是环状的，那么任选取代可以是环中 两个原子之间的甲基桥。
[0043] 本文所使用的符号"C(0)"指的是具有式C = 0的羰基。
[0044] 除非另有说明，否则在本公开内容(包括权利要求）中所使用的"一个(种）（a)"和 "一个(种）(an)"意为"一个(种)或多个(种)"。
[0045] 如本文所使用，"低级烷基"指的是具有一个至四个碳原子的直链的饱和烃，或在 三个碳基团和四个碳基团的情况下为直链、支链或环状的饱和烃。
[0046] 如本文所使用，当涉及包含氮的杂环部分时，术语"通过氮连接"意为所述部分与 另一结构连接的点是通过作为杂环的一部分的氮。
[0047] 如本文所使用，术语"TLR7/8"意为"TLR7和TLR8"或者"TLR7或TLR8"或者"TLR7和/ 或TLR8"。基于出现"TLR7/8"的上下文，本领域的技术人员可以理解特定的含义。
[0048] 本文所述的杂环部分包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、甲基氮杂环丁基、吡唑 基、哌嗪基、吗啉基、噻唑基、吡咯并吡咯基、咪唑烷基和异噻唑基。在提及杂环基团的情况 下，除非另外说明，否则应当理解的是，在基团中的杂环原子可以处于基团中的任何位置。 还应当理解的是，咪唑基、吡唑基、噻唑基和吡咯基可以是不饱和的或部分不饱和的。本公 开内容的实施方案可以包括药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种本公开内容的化 合物与药物可接受的赋形剂。这些药物组合物可以用于治疗或预防患者(通常是人类患者） 中以TLR7/8活化为特征的疾病或病况，所述患者患有或易患此类病况或疾病。以TLR7/8活 化为特征的疾病或病况的实例包括系统性红斑狼疮(SLE)和狼疮肾炎。
[0049]如本文所使用，本公开内容的实施方案的化合物的"有效量"为以足以治疗或预防 SLE和狼疮肾炎的量的上述化合物的有效量。
[0050] 本文所提供的实施方案可以包括不对称中心或手性中心。实施方案包括各种立体 异构体及其混合物。本公开内容的实施方案的化合物的各个立体异构体可以由包含不对称 中心或手性中心的商购原料来合成制备，或通过制备对映体化合物的混合物然后拆分那些 化合物来制备。适当的拆分方法包括:将指定(+/_)的对映体的外消旋混合物附着于手性助 剂，通过色谱法或重结晶分离所产生的非对映体，并且从所述助剂中分离光学纯产物;或在 手性色谱柱上直接分离光学对映体的混合物。
[0051] 本公开内容的实施方案还包括包含本公开内容的任何化合物以及药物可接受的 赋形剂的药物组合物。药物组合物可以用于治疗或预防SLE和狼疮肾炎。因此，本公开内容 的实施方案还可以以用于治疗或预防患有或易患狼疮肾炎或SLE的人类患者中的SLE或狼 疮肾炎的方法为特征。
[0052] 本公开内容的实施方案包括本文所提供的化合物的药物可接受的盐。术语"药物 可接受的盐"指的是在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有异 常毒性、刺激性或过敏反应的那些盐。药物可接受的盐是本领域众所周知的。例如， S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977中详细描述了药物可接受的 盐。可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备盐或单独通过游离的碱性基团与适当 的有机酸的反应原位制备盐。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸 盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠 檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘 油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳 糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、单马来酸盐、丙二酸盐、甲 磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过 硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、 酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属盐 或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等，以及无毒性铵盐、季铵盐和胺阳离子盐， 包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。本文所用的 术语"药物可接受的酯"表示在体内水解并且包括在人体内容易分解以留下母体化合物或 其盐的那些酯。适当的酯基团包括，例如衍生自药物可接受的脂肪族羧酸，特别是链烷酸、 链烯酸、环烷酸和链烷双酸，其中各个烷基或烯基基团通常具有不超过6个碳原子的那些酯 基团。具体的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。 [0053]在本申请中，对映体通过符号"R"或"S"来标记，或通过常规方法用定义在三维空 间中位于页面平面上方的取代基的加粗线以及定义在三维空间中位于打印页面平面下方 的取代基的点划线或虚线来绘制。如果没有做立体化学的标记，那么结构定义包括两种立 体化学选择。如果结构或化学名称包括"REL"或"rel"，那么将该结构理解为显示相对立体 化学。
[0054] 附图简述
[0055] 图1A至图1D示出了在DBA/1姥鲛烷模型中用ER-888840(5-( (3R，5S)-3-氨基-5-甲 基哌啶-1-基）喹啉-8-甲腈）治疗的结果。图例：向10周龄的雌性DBA/1小鼠腹膜内注射 0.5ml姥鲛烷或PBS。对18周龄的动物采血用于基线自身抗体滴度的预给药。在注射姥鲛烷 之后8周，开始用媒介物（Veh;0.5%甲基纤维素）或llmg/kg ER-888840、33mg/kg ER- 888840或lOOmg/kg ER-888840对18周龄的动物进行一天一次的口服给药，并且持续治疗12 周。在实验结束时，取出血浆样品并且通过ELISA测定抗-dsDNA滴度和抗组蛋白滴度（图1A) 以及抗-Sm/RNP滴度和抗-RiboP滴度（图1B)。在治疗8周之后，通过qPCR板检测IFN调苄基因 在全血中的表达（图1C)。列出了在姥鲛烷治疗的小鼠中通过姥鲛烷治疗的上调基因以及通 过化合物治疗调节的基因。计算(关于IFN评分计算的细节参见"药物学材料和方法"部分） 了各个小鼠的干扰素评分并且使用Mann-Whitney t检验对组进行了对比（图1D)。
[0056] 图2A至图2E示出了在DBA/1姥鲛烷模型中用ER-888840治疗的结果。图例：向10周 龄的雌性DBA/1小鼠腹膜内注射0.5ml姥鲛烷或roS。对12周龄的动物采血用于基线自身抗 体滴度。在注射姥鲛烷之后4周，开始用媒介物（Veh ; 0.5 %甲基纤维素）或33mg/kgER-888840、100mg/kg ER-888840或300mg/kg ER-888840对 14周龄的动物进行一天一次的口服 给药，并且持续治疗8周。在实验结束时，取出血浆并且通过ELISA测定抗-dsDNA滴度（图 2A)、抗-RiboP滴度（图2B)、抗组蛋白滴度（图2C)和抗-Sm/RNP滴度（图2D)。在治疗12周之 后，通过qPCR板检测IFN调苄基因在全血中的表达，并且计算(关于IFN评分计算的细节参见 "药物学材料和方法"部分）IFN基因标签评分（图2E)。表格示出了与PBS对照对比，通过姥鲛 烷治疗而显著上调的18个基因的完整列表。绘制了各个治疗组中个体动物的干扰素评分， 并且使用Mann-Whitney检验进行了对比。
[0057]包括多页的图3A至图3BB示出了本文所提供的各种实施方案的结构和相应的化学 名称。"ER-编号"是对各个化合物所指定的参考编号。在可获得的情况下，还包括对稳定表 达人TLR7的HEK细胞系的活性、对稳定表达人TLR9的HEK细胞系的活性、1H NMR数据和质谱 分析数据。
[0058] 发明详述
[0059] I.TLR 和狼疮
[0060] 哺乳动物Toll样受体(TLR)除了起到能够检测外源性（"非自身"）病原体相关分子 模式(PAMP-即通过TLR4检测细菌LPS)的先天免疫受体的作用以外，它们还能够识别宿主组 织损伤或应激反应后释放的内源性刺激物(DAMP) Ιοηο，Η.和K. L. Rock，How dying cel Is alert the immune system to danger .Nat Rev Immunol，2008 · 8(4) :p · 279-89。在最近的 十年中，已经出现了对内源性（"自身"）危险相关分子模式(DAMP)的TLR活化与自身免疫紊 乱的病因学之间的关联的理解。具体地，TLR7可以通过来源于哺乳动物源和病毒源的单链 RNA( ssRNA)来活化，而TLR9可以通过来源于哺乳动物源、病毒源和细菌源的DNA来活化。 [0061 ]狼疮的特征在于针对双链DNA(dsDNA)本身和相关的蛋白质（组蛋白）的自身抗体 反应性，以及针对诸如R〇、La、Smi th (Sm)和U1 snRNP的RNA相关蛋白质的宽阵列的自身抗体 反应性。Kirou，K.A.等人，Activation of the interferon-alpha pathway identifies a subgroup of systemic lupus erythematosus patients with distinct serologic features and active disease.Arthritis Rheum，2005.52(5):p.l491_503。显不与疾病 严重程度直接相关的狼疮的第二种常见标志为：在狼疮患者的PBMC(所谓的1型IFN基因标 签）中1型干扰素（IFN)(特别是IFNa)的异常表达以及多组IFNa调苄基因的相应提高。 1(化〇11，1(.4.等人，与前述相同。血液中1?~主要来源于称作浆细胞样树突状细胞(？0〇的特 化的免疫细胞，其组成型表达TLR7和TLR9。
[0062]当许多研究小组共同证明了从狼疮患者中而不是从健康供体中分离的抗体复合 物能够以TLR7/9依赖性和RNA/DNA依赖性的方式驱动pDC产生IFN时，推测了这两种疾病特 性、自身抗体以及IFN水平之间的因果关*DMeans，Τ·Κ·等人，Human lupus autoantibody-DNA complexes activate DCs through cooperation of CD32and TLR9.J Clin Invest, 2005. 115(2) :407-17 页；Voll me r，J.等人，Immune stimulation mediated by autoantigen binding sites within small nuclear RNAs involves Toll-like receptors 7and 8.J Exp Med，2005.202(ll):1575_85 页；Savarese，E.等人，Ulsmall nuclear ribonucleoprotein immune complexes induce type I interferon in plasmacytoid dendritic cells through TLR7.Blood，2006.107(8) :3229_34页。此外， IFN刺激TLR7/9在B细胞上的表达增加，由此增强自身反应B细胞分化成产生抗体的浆细胞 的TLR/BCR(B细胞受体）活化 DBanchereau，J ·和V · Pascual，Type I interf eron in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases . Immunity,2006.25 (3): 383-92页。以这种方式，包含核酸TLR7/9配体的自身抗体复合物的水平驱动促炎性循 环和狼疮疾病发展。我们认为有可能TLR7/8的药理学拮抗将通过中断这种促炎性循环、降 低IFN水平以及抑制由pDC和B细胞介导的自身免疫疾病过程，从而对狼疮患者提供治疗益 处。
[0063] 几种其它证据表明TLR7在人狼疮病因学中的作用，并且支持了TLR受体是疾病干 预的有效目标的观点。已经鉴定了在TLR7的3'UTR中的特异性多态性，并且显示出与TLR7表 达提高和IFN基因标签增强两者相关。Shen，N.等人，Sex-specific association of X-linked Toll-like receptor 7(TLR7)with male systemic lupus erythematosus.Proc Natl Acad Sci U S A，2010.107(36):15838-43 页。Deng，Y.等人，MicroRNA-3148modulates allelic expression of toll-like receptor 7variant associated with systemic lupus erythematosus.PLOS Genetics，2013.e100 3336c^t^["，狼疮护理标 准(S0C)抗疟药物(例如氯喹)破坏内体TLR7/9信号传导并抑制由ssRNA-核糖核蛋白复合物 或狼疮患者血清诱导的PBMC和/或pDC IFNalpha的产生^此外，骨髓DC和单核细胞在自身 RNA/TLR8信号传导后产生IL-12p40、TNFa和IL-6,表明除了 TLR7驱动pDC产生IFN的作用以 外，TLR8依赖性促炎症因子对人狼疮病因学存在额外的作用。Vollmer，与前述相同； Gorden，K.B.等人，Synthetic TLR agonists reveal functional differences between human TLR7and TLR8.J Immunol，2005.174(3):1259-68页。
[0064] 小鼠模型证明在狼疮中也存在TLR的作用。公开的研究已经共同证明，单TLR7基因 缺失或双TLR7/9基因缺失或双TLR7/9药理学抑制在四种不同的狼疮模型中降低了疾病的 严重程度 DNickerson，K.M.等人，TLR9regulates TLR7_and MyD88_dependent autoantibody production and disease in a murine model of lupus.J Immunol, 2010.184(4) : 1840 _8 页；Fair hurst，A · M ·等人，Yaa autoimmune phenotypes are conferred by overexpression of TLR7.Eur J Immunol，2008·38(7):1971-8页；Deane， J.A.等人，Control of toll-like receptor 7expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation·Immunity，2007·27(5):801-10页； Savarese，E ·等人，Requirement of Toll-like receptor 7for pristane_induced production of autoantibodies and development of murine lupus nephritis.Arthritis Rheum,2008.58(4): 1107-15HDTLR7的转基因过表达仅在正常的抗 疾病C57BL/6品系中导致自发性抗-RNA自身反应性和肾炎，这突出了TLR7作为自身免疫的 关键性决定因素的作用。Deane，与前述相同。
[0065] 从安全性角度来看，并没有报道TLR7、TLR8或TLR9单基因缺失型小鼠或者TLR7/8 和TLR7/9双基因缺失型小鼠被免疫受损至观测到机会致病菌感染的程度。同样地，认为S0C 抗疟药物以预测至少部分抑制TLR7/9信号的剂量长期用于人类中，以控制狼疮疾病发作是 非常安全和有效的。Lafyatis，R.，M.York和A.Marshak-Rothstein，Antimalarial agents: closing the gate on Toll-like receptors?Arthritis Rheum,2006.54(10):3068-70 页；Costedoat-Chalumeau，N.等人，Low blood concentration of hydroxychloroquine is a marker for and predictor of disease exacerbations in patients with systemic lupus erythematosus .Arthritis Rheum, 2006.54( 10) :3284-90页。事实上，除 了儿童期及较小范围的成人期对革兰氏阳性细菌感染的敏感性增加外，然而具有高度受损 的TLR和IL-1R信号传导途径(MyD88缺失或IRAK-4缺失）的人类仍然是健康的并且维持了足 够的宿主防御机制。Casanova,J.L.，L.Abel和L.Quintana-Murci，Human TLRs and IL-lRs in Host Defense : Natural Insights from Evolutionary , Epidemiological,and Clinical Genetics.Annu Rev Immunol，2010。
[0066]基于此信息和其它信息，我们认为，在小鼠临床前SLE模型的情况中尤其充分证实 TLR7是靶标。基因性人体研究和功能性人体研究两者支持以下假设:TLR7和/或TLR8途径的 拮抗将对狼疮患者提供治疗益处。此外，小鼠 TLR基因缺失研究和人类中抗疟药物的长期使 用表明可以在未显著损害宿主防御的情况下进行药理学的TLR7、TLR8和/或TLR9抑制。 [0067] 因此可以期望，抑制TLR7、TLR8或者TLR7和TLR8两者的化合物用作对SLE或狼疮肾 炎的治疗剂或预防剂。
[0068]我们已经发现抑制TLR 7和/或TLR 8的化合物，并且因此期望对SLE或狼疮肾炎具 有预防或治疗性效果。本文描述了本公开内容的化合物和方法。
[0069] II.治疗用途
[0070] 可以改变在本公开内容的药物组合物中的活性成分的剂量水平，以获得实现所期 望的对特定患者的治疗反应、组成和施用模式的活性化合物的量。所选择的剂量水平取决 于特定化合物的活性、施用路径、所治疗的病况的严重程度以及所治疗的患者的病况和既 往病史。根据患者特有的因素，包括年龄、体重、综合健康状况以及其它可以影响本公开内 容的化合物的功效的因素，使用标准方法对各个特定情况决定剂量。通常，在口服施用的情 况下，