4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的制备方法
【专利摘要】本发明涉及有机合成和原料药中间体的制备技术领域，具体涉及4?氯?6,7?二甲氧基喹啉的制备方法，该化合物作为制备抗肿瘤药物卡博替尼和替沃扎尼的中间体，包括如下步骤：(1)硝化：以3,4?二甲氧基苯乙酮为原料，经硝化制得2?硝基?4,5?二甲氧基苯乙酮；(2)缩合：2?硝基?4,5?二甲氧基苯乙酮与N,N?二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合制得1?(4,5?二甲氧基?2?硝基苯基)?3?(二甲氨基)丙烯?1?酮；(3)还原环合：1?(4,5?二甲氧基?2?硝基苯基)?3?(二甲氨基)丙烯?1?酮经加氢反应后分子发生还原环合制得4?羟基?6,7?二甲氧基喹啉；(4)氯代：4?羟基?6,7?二甲氧基喹啉经氯代得到4?氯?6,7?二甲氧基喹啉。该合成路线原料易得、反应条件温和、后处理简单方便，适合放大制备，而且收率高。
【专利说明】
4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的制备方法
技术领域
[0001 ]本发明属于有机合成和原料药中间体的制备技术领域，特别涉及4-氯-6,7-二甲 氧基喹啉的制备方法，该化合物作为制备抗肿瘤药物卡博替尼和替沃扎尼的关键中间体。
【背景技术】
[0002] 卡博替尼（Cabozantinib，XL184)，由美国Exelixis生物制药公司研发。主要以与 前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成。 2012年11获Π )Α批准用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)的治 疗。替沃扎尼（Tivozanib，AV-951)是VEGFR抑制剂，对VEGFRl，VEGFR2和VEGFR3的IC 5o分别为 30nmol/L，6.5nmol/L和 15nmol/L，还能抑制PDGFR和c-Kit，对FGFR-l，Flt3，c-Met，EGFR，由 AVEO Oncology和Astellas公司研发，用于肾细胞癌的治疗，目前处于III期临床研究中。卡 博替尼结构如式1所示;替沃扎尼结构如式2所示。
[0003]
[0004] 4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（I)，可作为制备抗肿瘤药物卡博替尼和替沃扎尼药物分 子合成的关键中间体。目前4-氯-6,7_二甲氧基喹啉的制备主要采用两种方法：
[0005] 方法一（Acta Chimica Hungarica，112(2)，241-7;1983;U.S.20100239576; TO2005121125)，合成路线如式3所示。该方法以3,4_二甲氧基苯胺为起始原料，与乙氧亚甲 基丙二酸酯（II)经亲核取代反应制备得到化合物(IV)，在道生油(二苯醚-联苯）中经250°C 加热反应数小时，得到4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯化合物(VI)，而后经碱水解得到4-羟基喹 啉-3-甲酸化合物(VII )，再经加热脱羧制备得到化合物4-羟基喹啉化合物(VIII )，最后经 三氯化磷氯代得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉（I)。或以3，4-二甲氧基苯胺与乙氧亚甲基米氏 酸(III)经亲核加成制备得到化合物(V )，在道生油(二苯醚-联苯）中经250 °C加热反应数小 时得到4-羟基喹啉化合物(VIII)。
[0006] 该制备路线需要经过5步反应，步骤较多。反应采取的高温环合方法，由于反应温 度很高，会生成黑色难溶的杂质，造成产品难以纯化，收率较低，道生油为溶剂，用量较大 (约为原料的20倍质量），沸点为260°C，难以回收，道生油价格相对较高，且刺激性较大，会 对操作人员和环境有较大危害。所以高温环合的方法，对于放大生产不利。
[0007；
[0008] 方法二(U.S.7531553;W0 2004085425)，合成路线如式4所示。其方案为：以3，4-二 甲氧基苯胺为原料，经硝化、铁粉还原得到苯胺化合物(X)，而后与氯甲酸乙酯在甲醇钠条 件环合，制备得到4-羟基喹啉化合物(VIII )，最后经三氯氧磷氯代得到4-氯-6，7-二甲氧基 喹啉(I)。
[0009] 该反应采取强碱环合的方法，需要无水条件，工业化成本高;采用铁粉还原硝基的 方法，会生成大量的工业废渣，会带来严重的环境污染问题，工业化制备成本高。
[0010]
[0011]因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易 得、工艺简洁、操作方便、收率更高的制备方法，以降低成本。
【发明内容】
[0012]本发明旨在提供一种4-氯-6，7-二甲氧基喹啉的制备方法，针对现有技术中的缺 陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁、操作方便、收率高、成本低的4-氯-6,7-二甲氧基喹 啉的制备方法。
[0013]本发明技术方案为，4-氯-6，7-二甲氧基喹啉的制备方法，步骤包括：
[0014] (1)硝化：以3，4_二甲氧基苯乙酮为原料，经硝酸硝化制备得到2-硝基-4,5-二甲 氧基苯乙酮（IX);
[0015] ⑵缩合:2_硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(XI)缩合制 备得到1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮(XII);
[0016] (3)还原环合：1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮(XII)经 催化氢化分子发生还原环合制备得到4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉(VIII);
[0017] (4)氯代:4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉经氯代得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉（I)。 [0018]合成的路线如式5所示。
[0019]
[0020]步骤(1)具体为：
[0021] 将3,4_二甲氧基苯乙酮与溶剂I混合，在20~80°C温度、搅拌条件下滴加 50wt%~ 97.5wt%的硝酸，反应0.5~12h;所述的溶剂I选自乙酸、硫酸、乙腈、二氯甲烷或硝基甲烷； 所述3，4-二甲氧基苯乙酮在溶剂I中的摩尔浓度为0.05~3mol/L，优选为0.2~2. Omol/L。 [0022] 优选的，反应温度35~70°C，反应时间为3~12h;优选的，硝酸浓度为55wt%~ 95wt% ;所述3,4-二甲氧基苯乙酮与硝酸的摩尔比为1:0.8~5,优选为1:1~5,更优选的为 1:1.2~3;优选的，溶剂I选自浓度为乙酸、硝基甲烷或50wt %~99wt %的硫酸。
[0023]步骤(2)具体为：
[0024] 将2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮溶解于溶剂II，并加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩 醛，于50~120°C下反应1~24h。
[0025] 所述的溶剂II选自甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、N，N_二甲基甲酰胺或乙腈，优 选的溶剂选自甲苯、乙二醇二甲醚、乙腈;所述2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮在溶剂II中的 摩尔浓度为〇. 05~1.5mol/L，优选为0.2~1.2mol/L;所述2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙酮与 N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛摩尔比为1:1~5,优选为1:1.5~4;优选的，反应温度90~120 °C ;优选的反应时间为4~16h。
[0026] 步骤(3)具体为：
[0027] 将1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮溶解于溶剂III，加入 催化剂，通入氢气，搅拌，在15~100°C下反应1~24h;得到粗品，经重结晶纯化得到4-羟基- 6,7-二甲氧基喹啉；
[0028]所述1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮与催化剂质量比为 1:0.01~0.5,优选为1:0.05~0.25;所述的溶剂III选自四氢呋喃、乙醇、甲醇或乙二醇二 甲醚或乙腈，优选自四氢呋喃、甲醇或乙二醇二甲醚;所述1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3_(二甲氨基）丙烯-1-酮在溶剂III中的摩尔浓度为0.01~0.5mol/L，优选为0.05~ 0.2mol/L ;所述氢气的压力为1~lOatm，优选为1~4atm;所述的重结晶溶剂为乙醇与乙酸 乙酯的混合液，混合液中乙醇与乙酸乙酯的体积比为1:0.5~2,优选为1:1;优选的，反应温 度为15~50°C;优选的，反应时间为4~16h;所述的催化剂选自雷尼镍、钯碳;优选的，钯碳 中钯质量分数为1 %~1 〇 %。
[0029]步骤(4)具体为：
[0030]将4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉与溶剂IV混合，加入氯代试剂，搅拌，60~120 °C反应 1~15h，将反应液淬灭后得到粗品，经重结晶纯化得到4-氯-6,7-二甲氧基喹啉；
[0031] 所述的溶剂IV选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲苯或乙腈，优选自二乙二醇 二甲醚、乙二醇二甲醚或甲苯;所述的氯代试剂选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或氯化 亚砜，优选为三氯氧磷;所述4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉在溶剂IV中的摩尔浓度为0.05~ 1.5mol/L，优选为0.2~0.9mol/L;所述4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉与氯代试剂的摩尔比为 1:0.5~8,优选为1:1~3;所述的重结晶溶剂为乙醇与乙酸乙酯的混合液，混合液中乙醇与 乙酸乙酯的体积比为1:0.5~2，优选为1:1;优选的，反应温度为90~100 °C ;优选的，反应时 间为4~12h。
[0032] 或以三氯氧磷做溶剂同时也做氯代试剂，将4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉与三氯氧 磷混合，搅拌，60~120°C反应1~15h，将反应液淬灭后得到粗品，经乙醇/乙酸乙酯重结晶 纯化得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉；
[0033]以三氯氧磷做溶剂同时也做氯代试剂时：所述4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉与三氯 氧磷的比例为1:2~90g/mL，优选为1:5~50g/mL;所述的重结晶溶剂为乙醇与乙酸乙酯的 混合液，混合液中乙醇与乙酸乙酯的体积比为1:0.5~2，优选为1:1;优选的，反应温度为90 ~100 °C ;优选的，反应时间为4~12h。
[0034]本方法以3,4_二甲氧基苯乙酮为原料，经硝化、缩合、还原环合、氯代得到目标化 合物4-氯-6，7-二甲氧基喹啉，总收率可以达到46 %以上。相对于现有技术，本方法的优点 在于：
[0035] (1)以较为常见的3,4_二甲氧基苯乙酮、硝酸等为起始原料，中间步骤使用N，N_二 甲基甲酰胺二甲缩醛、雷尼镍、三氯氧磷等，具有原料易得的优点。
[0036] (2)本方法的工艺简洁，反应步骤少，反应条件温和，操作更为方便;后处理方法简 单方便，适合放大制备。
[0037] (3)本方法的各步骤的收率及总收率高（总收率可超过46%)，反应条件和原料简 单，可降低成本。目标化合物可作为制备抗肿瘤药物卡博替尼和替沃扎尼的关键中间体，故 而有利于该原料药的工业化生产，促进经济技术的发展，有良好的应用前景。
【具体实施方式】
[0038]以下结合具体的实施例来对本发明的技术方案加以说明。
[0039]实施例1 2-硝基-4,5_二甲氧基苯乙酮的制备（1)
[0040] 将3，4-二甲氧基苯乙酮（18 · 0g，0 · lmol)加入到于500mL三口瓶中，于20°C时，加入 乙酸（180mL)，搅拌，加热到60°C，待固体全部溶解后，在此温度下加入65wt %硝酸（14.6mL， 0.2 lmo 1)混合，用薄层色谱(TCL)跟踪反应，TLC的展开剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8，TLC检 测波长为254nm，3.5h后TCL显示反应结束。将反应液缓慢倒入到搅拌的400mL冰水混合物在 烧杯中，有黄色固体生成。搅拌半小时后，抽滤，得到黄色固体，在50°C干燥，得2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮（19. lg)，收率84.7%，为淡黄色固体。
[0041] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5 = 2.52(s,3H),3.90(s,3H),3.93(s,3H),7.23(s,lH), 7.64(s,lH)；ESI-MS(m/z)226.1[M+H] +,473.2[2M+Na]+〇
[0042] 实施例2
[0043] ^(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮的制备（1)
[0044] 将2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮（18.0g，0.08mol)加入到250mL三口瓶中，于20°C 时，加入甲苯（100mL)，搅拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(25.68,0.21111〇1)，加热 至丨」120°(：反应，用1'(^(几(：的展开剂为二氯甲烷 ：甲醇：三乙胺=10:1:0.1，检测波长为 254nm)跟踪反应，4h后TCL检测，显示反应结束，将反应液置于20 °C搅拌，约lh析后出黄色固 体，抽滤，干燥，得黄色固体1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基）-3-(二甲氨基）丙烯-1-酮 (17.4g,77.7%)〇
[0045] 4 Mffi(400MHz，CDCl3):S = 2.87(s，3H) ,3.10(s，3H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)， 5.25(d,J=12.2Hz,1H),6.86(s,1H),7.30(brs,1H),7.60(s,1H),ESI-MS(m/z)281.2[M+H ] +，561.3[2M+H]+，583.2[2M+Na] +。
[0046] 实施例3
[0047] 4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉的制备（1)
[0048] 将 1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮（18.0g，0.064mol)W 入到1000mL前形瓶中，于20°C时，加入雷尼镍8g和600mL四氢咲喃，抽3次真空后，通入氢气， 加热到38°C，用TCL(TLC展开剂为二氯甲烷：甲醇= 15:1，检测波长为254nm)跟踪反应，10h 后TCL检测显示反应结束，将反应液使用硅藻土过滤，并用四氢呋喃（25mLX2)洗硅藻土，将 四氢呋喃蒸干，得黄色固体4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉粗品，将该粗品加入到140mL乙酸乙 酯与乙醇的混合液两者体积比为1:1，在该混合溶液中进行重结晶纯化，得到类白色固体4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉11 · 6g，收率88 · 3 %。
[0049] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):S = 3.68(s，3H)，3.72(s，3H)，5.68(m，J= 12·0Ηζ，1H)， 6.26(s，lH)，6.83(s，lH)，7.17(s，lH)，7.53(m，J=12.0Hz，lH).ESI-MS(m/z)206.2[M+H]+， 411.2[2M+H]+〇
[0050] HPLC:柱：InertSustain C18(250mm X 4 · 6mm X 5ym);检测：220nm;流速：0 · 8mL/ min;温度:30°C ;注射量：lyL;溶剂：甲醇;浓度:0.5mg/mL;运行时间：15min;流动相A:水;流 动相B:甲醇/乙酸=100:0.1;洗脱梯度:流动相A/流动相B= 10/90 : tR = 3.527min，纯度： 99.1%〇
[0051 ] 实施例4
[0052] 4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（1)
[0053] 将4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉（11 · 7g，0 · 057mol)加入到250mL茄形瓶中，于20 °C 时，加入lOOmL二乙二醇二甲醚，搅拌，加入三氯氧磷(30.4g，0.20mo 1)，升温到100 °C反应， 用薄层色谱(TCL)跟踪反应，6h后TCL(展开剂为二氯甲烷:石油醚=1:8,检测波长为254nm) 检测，显示反应结束，将反应液冷却至20°C，倒入10%碳酸钾水溶液1200mL中，搅拌2h，有固 体生成，抽滤，干燥得粗品产物，将该粗品加入到120mL体积比为1:1的乙酸乙酯与乙醇的混 合液中进行重结晶纯化，得到灰色固体4-氯-6，7-二甲氧基喹啉10.1 g，收率79.2 %。4 NMR (400MHz,DMS0-d6) ：5 = 3.95(s,3H) ,3.96(s,3H) ,7.35(s,lH) ,7.44(s,lH) ,7.54(d,J = 5.2Hz，lH)，8.60(d，J = 5.2Hz，lH).ESI-MS(m/z)223.2[M+H] +，245.2[M+Na] +。
[0054] HPLC:柱：InertSustain C18(250mm X 4 · 6mm X 5ym);检测：220nm;流速：0 · 8mL/ min;温度:30 °C ;注射量：lyL;溶剂:N，N-二甲基甲酰胺;浓度:0 · 2mg/mL;运行时间：15min; 流动相A:水；流动相B:甲醇/乙酸=100 : 0.1;洗脱梯度：流动相A/流动相B = 10/90 : tR = 3.587min,纯度：99·3%。
[0055] 由实施例1~4可见，反应总收率达46.0%，产品纯度>99%。
[0056] 实施例5
[0057] 2-硝基-4,5_二甲氧基苯乙酮的制备(2)
[0058] 将95wt%硫酸（80mL)加入到250mL三口瓶中，冰水浴冷却至5°C，分批加入3,4_二 甲氧基苯乙酮（18.0g，0. lmol)，搅拌lh，在此温度下加入65wt%硝酸（12.5mL，0.18mol)，而 后升温至40°C反应，用TCL(TLC的展开剂为乙酸乙酯:石油醚=1:8,检测波长为254nm)跟踪 反应，3h后TCL显示反应结束。将反应液缓慢倒入到搅拌的400mL冰水混合物在烧杯中，有黄 色固体生成。搅拌半小时后，抽滤，得到黄色固体，在50°C干燥，得2-硝基-4,5-二甲氧基苯 乙酮（16.8g)，收率75%，为淡黄色固体。
[0059]谱图检测结果同实施例1。
[0060] 实施例6
[0061] :-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮的制备(2)
[0062] 将2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮（18.(^，0.08111〇1)加入到2501^三口瓶中，于20 1€ 时，加入二甲基甲酰胺（80mL)，搅拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（25.6g， 0.20mol)，加热到120°C回流反应，用TCL(TLC的展开剂为二氯甲烷：甲醇：三乙胺=10:1: 0.1，检测波长为254nm)跟踪反应，4h后TCL显示反应结束，将反应液冷至20°C，倒入400g水 中，置于20°C搅拌，约lh析出黄色固体，抽滤，干燥，得黄色固体卜(4,5_二甲氧基-2-硝基苯 基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮（12.9g)，收率68%。
[0063]谱图检测结果同实施例2。
[0064] 实施例7
[0065] 4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉的制备（2)
[0066] 将1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基）丙烯-1-酮（18.0g，0.06mol)加 入到lOOOmL茄形瓶中，于20°C时，加入5 %钯碳2g和600mL四氢呋喃，抽3次真空后，通入氢 气，加热到40°C，用TCL(TLC展开剂为二氯甲烷：甲醇=15:1，检测波长为254nm)跟踪反应， 12h后TCL显示反应结束，将反应液硅藻土过滤，并用四氢呋喃（25mLX2)洗硅藻土，将四氢 呋喃蒸干，得黄色固体4-羟基-6，7_二甲氧基喹啉粗品，将该粗品加入到140mL乙酸乙酯与 乙醇体积比为1:1的混合溶液中进行重结晶纯化，得到类白色固体4-羟基-6,7-二甲氧基喹 啉 15.5g，收率 88%。
[0067] 谱图检测结果同实施例3。
[0068] 实施例8
[0069] 4-氯_6,7-二甲氧基喹啉（2)
[0070] 将4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉（11 · 7g，0 · 057mol)加入到250mL茄形瓶中，于20 °C 时，加入三氯氧磷（120mL，1.288mo 1)，升温到100 °C反应，用TCL跟踪反应，6h后TCL(展开剂 为二氯甲烷:石油醚=1:8,检测波长为254nm)检测显示反应结束，将反应液冷却至20°C，减 压浓缩掉部分三氯氧磷（l〇〇mL)，将剩余物慢慢倒入500mL 20°C水中，搅拌3h，有固体生成， 抽滤，干燥得粗品产物，将该粗品加入到120mL乙酸乙酯与乙醇体积比为1:1的混合溶液中 进行重结晶纯化，得到灰色固体4-氯-6，7-二甲氧基喹啉9.5g，收率75 %。
[0071 ]谱图检测结果同实施例4。
[0072] 实施例9
[0073] 2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙酮的制备（3)
[0074] 将3，4-二甲氧基苯乙酮（18 · 0g，0 · lmol)加入到于500mL三口瓶中，于20°C时，加入 硝基甲烷（250mL)，搅拌溶解，加入95wt %硝酸（9.8mL，0.20mol)，升温至40~45 °C反应，用 TCL(TLC的展开剂为乙酸乙酯:石油醚=1:8,检测波长为254nm)跟踪反应，12h后TCL显示反 应结束。将反应液缓慢倒入到搅拌的400mL冰水混合物在烧杯中，分液，有机相分别用水、 5 %碳酸氢钠溶液洗涤，有机相干燥、浓缩，得黄色固体生成，在50°C干燥，得2-硝基-4，5-二 甲氧基苯乙酮（14.8g)，收率66%，为淡黄色固体。
[0075]谱图检测结果同实施例1。
[0076] 实施例10
[0077] ^(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮的制备(3)
[0078] 将2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮（9.(^，0.04111〇1)加入到2501^三口瓶中，于20 1€ 时，加入乙二醇二甲醚（100mL)，搅拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（19.2g， 0.15111〇1)，加热至丨」100°(：反应，用丁(^(11(：的展开剂为二氯甲烷 ：甲醇:三乙胺=10:1:0.1，检 测波长为254nm)跟踪反应，8h后TCL显示反应结束，将反应液置于20°C搅拌，约lh析出黄色 固体，抽滤，干燥，得黄色固体1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基）-3-(二甲氨基）丙烯-1-酮 8.7g，收率 78%。
[0079]谱图检测结果同实施例2。
[0080] 实施例11
[0081 ] 4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉的制备(3)
[0082] 将1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基）丙烯-1-酮（18.0g，0.06mol)加 入到1000mL前形瓶中，于20°C时，加入雷尼镍6g和500mL甲醇，抽3次真空后，通入氢气，加热 到40°C，用TCL(TLC展开剂为二氯甲烷：甲醇=15:1，检测波长为254nm)跟踪反应，12h后TCL 显示反应结束，将反应液硅藻土过滤，并用四氢呋喃（25mLX2)洗硅藻土，将四氢呋喃蒸干， 得黄色固体4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉粗品，将该粗品加入到140mL乙酸乙酯与乙醇体积比 为1:1的混合溶液中进行重结晶纯化，得到类白色固体4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉15.0g，收 率 85 %。
[0083]谱图检测结果同实施例3。
[0084] 实施例12
[0085] 4-氯_6,7-二甲氧基喹啉（3)
[0086] 将4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉（11.7g，0.057mol)加入到250mL茄形瓶中，于20 °C 时，加入1〇〇1111^二乙二醇二甲醚，搅拌，加入三氯氧磷（15.48,0.1〇1]1〇1)和三氯化磷（13.7区， 0.10mo 1)，升温到100°C反应，用TCL跟踪反应，4h后TCL(展开剂为二氯甲烷:石油醚=1:8， 检测波长为254nm)检测显示反应结束，将反应液冷却至20°C，倒入10%碳酸钾水溶液500mL 中，搅拌2h，有固体生成，抽滤，干燥得粗品产物，将该粗品加入到120mL乙酸乙酯与乙醇体 积比为1:1的混合溶液中进行重结晶纯化，得到灰色固体4-氯-6，7-二甲氧基喹啉9.9g，收 率 78 %。
[0087]谱图检测结果同实施例4。
[0088]需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟 悉此项目技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范 围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.4-氯-6，7-二甲氧基喹啉的制备方法，其特征在于，制备步骤包括： (1) 以3，4_二甲氧基苯乙酮为原料，经硝化反应制备得到2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙 酮； (2) 2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合制备得到1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1 -酮； (3) 1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基）丙烯-1-酮经氢化反应后分子发生 还原环合制备得到4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉； (4 )4_羟基-6，7-二甲氧基喹啉经氯代反应得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉。2. 根据权利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制备方法，其特征在于，步骤（1) 为： 将3,4-二甲氧基苯乙酮与溶剂I混合，在20~80 °C温度、搅拌条件下加入50wt %~ 97.5￥七％的硝酸，反应0.5~1211; 所述3,4_二甲氧基苯乙酮与硝酸的摩尔比为1:0.8~5;溶剂I选自乙酸、硫酸、乙腈、二 氯甲烷或硝基甲烷;所述3,4_二甲氧基苯乙酮在溶剂I中的摩尔浓度为0.05~3mol/L。3. 根据权利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制备方法，其特征在于，步骤（1) 为： 将3,4-二甲氧基苯乙酮与溶剂I混合，在35~70 °C温度、搅拌条件下加入55wt %~ 95wt%的硝酸，反应3~12h; 所述3,4_二甲氧基苯乙酮与硝酸的摩尔比为1:1.2~3;溶剂I选自乙酸、硝基甲烷或浓 度为50wt %~99wt %的硫酸；所述3,4-二甲氧基苯乙酮在溶剂I中的摩尔浓度为0.2~ 2mol/L〇4. 根据权利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制备方法，其特征在于，步骤（2) 为:将2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮溶解于溶剂II，并加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，于 50~120°C下反应1~24h; 所述的溶剂II选自甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈;所述2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛摩尔比为1:1~5;所述2-硝基-4， 5-二甲氧基苯乙酮在溶剂II中的摩尔浓度为0.05~1.5mol/L。5. 根据权利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制备方法，其特征在于，步骤（2) 为:将2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮溶解于溶剂II，并加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，于 90~120°C下反应4~16h; 所述的溶剂II选自甲苯、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈;所述2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛摩尔比为1:1.5~4;所述2-硝基-4,5-二甲 氧基苯乙酮在溶剂II中的摩尔浓度为0.2~1.2mol/L。6. 根据权利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制备方法，其特征在于，步骤（3) 为： 将1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮溶解于溶剂III，加入催化 剂，通入氢气，搅拌，在15~100°C下反应1~24h;得到粗品，经重结晶纯化得到4-羟基-6,7- 二甲氧基喹啉； 所述的溶剂III选自四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙二醇二甲醚或乙腈;所述催化剂选自雷尼 镍、钯碳；l-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮与催化剂质量比为1: 0.01~0.5;氢气的压力为1~lOatm;所述的重结晶溶剂为乙醇与乙酸乙酯的混合液，混合 液中乙醇与乙酸乙酯的体积比为1:0.5~2;所述1 -(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲 氨基)丙烯-1-酮在溶剂ΠΙ中的摩尔浓度为0.01~0.5mol/L。7. 根据权利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制备方法，其特征在于，步骤（3) 为： 将1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮溶解于溶剂III，加入催化 剂，通入氢气，搅拌，在15~50°C下反应4~16h，得到粗品，经重结晶纯化得到4-羟基-6,7- 二甲氧基喹啉； 所述的溶剂III选自四氢呋喃、甲醇、乙二醇二甲醚;所述的催化剂选自雷尼镍、钯碳， 钯碳催化剂中钯含量为1%~10%; 1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮与催化剂质量比为1:0.05~0.25;氢气的压力为1~4atm;所述的重结晶溶剂为乙醇与乙 酸乙酯的混合液，混合液中乙醇与乙酸乙酯的体积比为1:1;所述1-(4,5-二甲氧基-2-硝基 苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮在溶剂III中的摩尔浓度为0.05~0.2mol/L。8. 根据权利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制备方法，其特征在于，步骤(4) 为： 将4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉与溶剂IV混合，加入氯代试剂，搅拌，60~120 °C反应1~ 15h，得到粗品，经重结晶纯化得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉； 所述的溶剂IV选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲苯或乙腈;所述的氯代试剂选自 三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或氯化亚砜;所述的重结晶溶剂为乙醇与乙酸乙酯的混合 液，混合液中乙醇与乙酸乙酯的体积比为1:0.5~2;所述4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉与氯代 试剂的摩尔比为1:0.5~8;所述4-羟基-6，7_二甲氧基喹啉在溶剂IV中的摩尔浓度为0.05 ~1·5mol/L〇9. 根据权利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制备方法，其特征在于，步骤(4) 为： 将4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉与溶剂IV混合，加入氯代试剂，搅拌，90~100 °C反应4~ 12h，得到粗品，经重结晶纯化得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉； 所述的溶剂IV选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚或甲苯;所述的氯代试剂为三氯氧 磷;所述的重结晶溶剂为乙醇与乙酸乙酯的混合液，混合液中乙醇与乙酸乙酯的体积比为 1:1;所述4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉与氯代试剂的摩尔比为1:1~3;所述4-羟基-6，7-二甲 氧基喹啉在溶剂IV中的摩尔浓度为0.2~0.9mol/L。10. 根据权利要求1所述的4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的制备方法，其特征在于，步骤(4) 为： 将4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉加入到三氯氧磷中，搅拌，60~120 °C反应1~15h，得到粗 品，经重结晶纯化得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉； 所述的重结晶溶剂为乙醇与乙酸乙酯的混合液，混合液中乙醇与乙酸乙酯的体积比为 1:0.5~2;所述4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉与三氯氧磷的比例为1:2~90g/mL。
【文档编号】C07D215/20GK106008336SQ201610488336
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月29日
【发明人】朱春平, 茆勇军, 田昕, 乔宇, 王晓雨, 王晗
【申请人】上海工程技术大学