本公开内容的化合物或其药物可接受的盐以每个成人每天约3〇yg至100yg的剂量、30 yg至500yg的剂量、30yg至10g的剂量、100yg至5g的剂量或100yg至lg的剂量施用。在经由注 射施用的情况下，其以每个成人每天约30yg至lg的剂量、100yg至500mg的剂量或100yg至 300mg的剂量施用。在两种情况下，剂量以一次施用或分几次施用。剂量可以被模拟，例如使 用SimcypK'程序。
[0071] 但是并不意味着向哺乳动物(包括人类)施用本公开内容的化合物要限于特定的 施用模式、剂量或给药频率。本公开内容涵盖所有的施用模式，包括口服施用、腹膜内施用、 肌内施用、静脉内施用、关节内施用、病灶内施用、皮下施用、或任何其它足以提供适于预防 或治疗SLE或狼疮肾炎的剂量的途径。可以将本公开内容的一种或多种化合物以单剂量或 多剂量施用于哺乳动物。当以多剂量施用时，所述剂量可以彼此间隔例如几个小时、一天、 一周、一个月或一年。应当理解，对于任何特定的对象，应当根据个体需要以及实施或指导 施用包含本公开内容的化合物的药物组合物的人员的专业判断，随时间调整特定的剂量方 案。
[0072] 对于临床应用，本公开内容的化合物通常可以静脉内、皮下、肌内、经结肠、经鼻、 腹膜内、经直肠、经颊或口服施用。包含至少一种本公开内容的化合物(适用于人用药物或 兽用药物）的组合物可以以允许通过适当的途径施用的形式存在。可以使用一种或多种药 物可接受的佐剂或赋形剂，根据常规方法可以制备这些组合物。所述佐剂尤其包括稀释剂、 无菌水性介质和各种无毒的有机溶剂。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在制药领域 是众所周知的，并且例如描述于Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第 20版），A· R·Gennaro编辑，Lippincott Wi 1 liams和Wilkins，2000，Philadelphia，以及 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑，1988， 1999，Marcel Dekker，New York。所述组合物可以以片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、水溶液或混 悬剂、可注射溶液、酏剂或糖浆的形式存在，并且所述组合物可以任选地包含选自甜味剂、 调味剂、着色剂和稳定剂中的一种或多种试剂以获得药物可接受的制剂。
[0073] 媒介物的选择以及媒介物中活性物质的含量通常根据产品的溶解性和化学性质、 特定的施用模式和在药学实践中需遵守的规定来确定。例如，诸如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙 和磷酸二钙的赋形剂以及诸如淀粉、海藻酸和与润滑剂(例如，硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠 和滑石粉)组合的某些复合硅酸盐的崩解剂，可以用于制备片剂。为了制备胶囊，使用乳糖 和高分子量聚乙二醇是有利的。当使用水性悬浮液时，可以包含促进悬浮的乳化剂。还可以 使用稀释剂，例如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、氯仿或其混合物。
[0074] 对于肠胃外施用，使用本公开内容的组合物在植物油（例如，芝麻油、花生油或橄 榄油）中的乳液、悬液或溶液，药物可接受的盐的水性有机溶液(例如，水和丙二醇）、可注射 的有机酯（例如，油酸乙酯)或无菌水溶液。本公开内容的组合物的盐的溶液尤其用于通过 肌内注射或皮下注射而施用。可以将包括盐在纯蒸馏水中的溶液的水溶液用于静脉内施 用，条件是：（i)适当地调节它们的pH，（ii)用足量的葡萄糖或氯化钠适当地缓冲并且使其 等渗，以及（iii)通过加热、辐照或微滤对它们进行杀菌。包含本公开内容的化合物的适当 的组合物可以溶于或悬浮于适当的载体中用于喷雾器或者悬浮液气雾剂或溶液气雾剂，或 可以被吸收到或吸附于适当的固体载体上以用于干粉吸入器中。用于直肠施用的固体组合 物包括根据已知方法配制的栓剂，并且包含至少一种本公开内容的化合物。
[0075] 待用于治疗性施用的本公开内容的化合物的剂量制剂应当是无菌的。通过经无菌 膜(例如，0.2微米膜)过滤或其它常规方法从而易于实现无菌化。制剂通常以冻干形式或作 为水溶液储存。在一些实施方案中，本公开内容的组合物的pH例如可以为包括端值在内的3 至11，可以为5至9,或可以为7至8。
[0076] 虽然施用的一个途径为通过口服剂量施用，但可以使用其它施用方法。例如，组合 物可以以各种剂型通过皮下、静脉内、肌内、经结肠、经直肠、经鼻或腹膜内施用，所述剂型 例如栓剂、植入的丸剂或小圆柱剂、气雾剂、口服剂量制剂以及诸如软膏剂、滴剂和皮肤贴 剂的局部制剂。本公开内容的实施方案的化合物可以并入诸如植入物的成型制品中，包括 但不限于瓣膜、支架、管和假体，其可以使用惰性材料，例如合成聚合物或硅酮（例如， Silastic^组合物、硅酮橡胶或其它可商购的聚合物）。此类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷 酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基-天冬酰胺-苯酚或被棕榈酰 残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本公开内容的化合物可以与一类用于实现药物控 释的生物可降解的聚合物结合，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共 聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝胶的 交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。
[0077] 本公开内容的化合物还可以以脂质体递送系统的形式，例如小的单层囊泡、大的 单层囊泡和多层囊泡，来进行施用。脂质体可以由各种脂质，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰 胆碱来形成。还可以使用与化合物分子偶合的抗体、抗体片段、生长因子、激素或其它靶标 部分（例如，参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,见上文）来递送本 公开内容的化合物，包括与本公开内容的实施方案的化合物的血液组分体内结合。
[0078] III.合成
[0079] 提供了用于制备本公开内容的实施方案的一般合成路线和特定合成路线。本领域 的技术人员可以认识到，对这些程序进行某些改变或调整也可以合成本公开内容化合物。 在一些情况下，短语"例如/诸如"用于列举更多的一般性化合物或结构的各种可选方案。应 当理解，"例如/诸如"不应理解为是限制性的，而且其含义与"包括，例如，但不限于" 一致。
[0080] 以下所提供的具体实例的某些条件是共有的。使用Bi〇taiiek'Emrys Liberator或 Initiator微波反应器进行微波加热。使用Bi〇tageKSP4快速色谱系统进行柱色谱法。使用 Biichii旋转蒸发器或GenevaeK离心蒸发器进行溶剂去除。使用氖代溶剂在Varian Unity?分光光度计上在400MHz处记录NMR光谱。将相对于残余质子化溶剂的化学位移进行 报告。
[0081 ]使用各种比例的一种或多种以下溶剂:EtOAc、庚烷、二氯甲烷或MeOH，在预涂有 〇. 25mm硅胶层的Whatman?玻璃板上进行薄层色谱。
[0082] 使用乂84(^6*(：18 1.7以1112.1\5〇111111柱在^^6^八。911^7*系统上对许多实例 进行LC/MS分析。溶剂A和溶剂B分别为水w/0.1 %甲酸和乙腈w/0.1 %甲酸。5分钟总的方法 时间，5 % B至99 % B经4分钟，流速为0.3ml/min。以电喷雾正离子模式在Waters SQD上从 100-2000amu获得质谱数据。
[0083] 可选地，使用XBridge? C8 3·5μηι 4.6X50mm柱在Waters自动纯化系统上进行纯 度和质量确认。溶剂A和溶剂B分别为水w/0.1 %甲酸和乙腈w/0.1 %甲酸。6分钟总的方法时 间，10%B至95%B经5分钟，流速为2·5ml/min。以电喷雾正离子模式在Micromass ZQ?上从 130-1000amu获得质谱数据。
[0084] 使用XBridge? C8 5μπι，19 X 100mm柱在Waters自动纯化系统上对许多实例进行制 备型反相LC/MS。溶剂A和溶剂B分别为水w/0.1 %甲酸和乙腈w/0.1 %甲酸。12分钟总的方法 时间，30 %B至95%B经10分钟，流速为20ml/min。以电喷雾正离子模式在Micromass ZQ?上 从130-1000amu获得质谱数据。
[0085] 使用以下手性柱中的一个：Chiral pak IA(5cmX 50cm 或 2cmX 25cm)、 aiiralpak? AD(2cmX 25cm)或OiiraleefODUcmX 25cm)，对许多实例进行外消旋化合物 的制备型HPLC拆分。在由相同的固定相构成的0.45cmX25cm柱（IA、AD或0D)上通过HPLC分 析来测定经纯化的化合物的对映体比例。
[0086]以下阐明了用于制备本公开内容的化合物的一般方法和实验。在某些情况下，通 过实施例描述具体的化合物。然而，应当理解，在各个情况中，根据以下所描述的方案和实 验来制备一系列本公开内容的化合物。对于可获得NMR和/或质谱数据的那些化合物，该数 据示于图3中。
[0087]以下缩写用于本文中：
[0088] 定义：以下缩写具有所指出的含义：
[0089] AcOH:乙酸
[0090] anhyd:无水的 [0091] aq·:水性的
[0092] Bn:苄基
[0093] Boc:叔丁氧基羰基
[0094] CSA:樟脑磺酸
[0095] d:天
[0096] DAMP:危险相关分子模式
[0097] 081]:1，8-重氮双环[5.4.0]^碳 _7_ 烯
[0098] DCE:1，2_ 二氯乙烷
[0099] DCM:二氯甲烷
[0100] DIPEA:N，N-二异丙基乙胺
[0101] DMA:N，N-二甲基乙酰胺
[0102] DMAP:4-二甲基氨基吡啶
[0103] DMF:N，N-二甲基甲酰胺
[0104] DMS0:二甲基亚砜
[0105] dsDNA:双链 DNA
[0106] EDC: 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
[0107] ee:对映体过量
[0108] EtOAc:乙酸乙酯
[0109] EtOH:乙醇 [0110] h:小时
[0111] HATU:N，N，N'，N'_四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐 [0112] HC1:盐酸
[0113] HCQ:羟氯喹
[0114] hep:正庚烷
[0115] HEPES: 4- (2-轻乙基）-1 -哌嗪乙烷磺酸
[0116] HPLC:高效液相色谱
[0117] IFN:干扰素
[0118] IPA:异丙基醇或异丙醇
[0119] K2C03:碳酸钾
[0120] MeOH:甲醇
[0121] MgS〇4:硫酸镁(无水的）
[0122] min:分钟
[0123] MTBE:甲基叔丁基醚
[0124] Na2C03:碳酸钠
[0125] Na2S〇4:硫酸钠(无水的）
[0126] NaBH4:硼氢化钠
[0127] NaCl:氯化钠
[0128] NaH:分散在油中的60%氢化钠
[0129] NaHC03:碳酸氢钠
[0130] NaOH:氢氧化钠
[0131] NBS:N_ 溴丁二酰亚胺
[0132] NH4C1:氯化铵 [0133] NH4C1:氯化铵 [0134] NH40H:氢氧化铵
[0135] NMP:N-甲基吡咯烷酮
[0136] Ns:对硝基苯磺酰基或邻硝基苯磺酰基
[0137] °C:摄氏度
[0138] PAMP:病原体相关分子模式
[0139] PBMC:外周血单核细胞
[0140] PBS:磷酸盐缓冲盐水
[0141] pDC:浆细胞样树突状细胞
[0142] PhNTf2:N_苯基三氟甲烷磺酰亚胺
[0143] qPCR:定量聚合酶链反应
[0144] R848:瑞喹莫德（resiquimod)
[0145] rt:室温
[0146] sat:饱和的
[0147] SNAP: BIOTAGE?牌快速色谱柱
[0148] S0C:护理标准
[0149] SSRNA:单链 RNA
[0150] T3P:丙基磷酸酐
[0151] tBuOK:叔丁醇钾
[0152] TEA:三乙胺
[0153] TEMPO: 1-氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶
[0154] Tf:三氟甲磺酸酯
[0155] TFA:三氟乙酸
[0156] THF:四氢呋喃
[0157] TLDA: Taqmanκ 低密度阵列
[0158] TLR: Toll 样受体
[0159] TSA:对甲苯磺酸
[0160] -般合成方法：
[0161] 根据以下方案中所示的一般合成方法制备本发明的化合物：
[0162] 方案 1
[0163]
[0164] 利用中间体3来制备至少一个实例，可以根据方案1中所描述的路线来制备中间体 3。用盐酸轻胺处理商购的5-溴喹啉-8-甲醛1 (Fr6d6rieric de Montigny，Gilles Argouarch,Claude Lapinte，"New Route to Unsymmetrical 9，10-Disubstituted Ethynylanthracene Derivatives，" Synthesis，2006，293-298 ·)以提供月亏2。随后在催化量 的乙酸铜存在下将2转化为相应的腈3以提供本发明的关键中间体中的一种。使用以下详述 的适当条件，通过用适当的芳香族化合物、杂芳香族化合物和饱和的杂环化合物，例如哌 啶、哌嗪和吗啉，来取代5-溴喹啉-8-甲醛的5-位，使中间体3用于产生本发明的化合物。
[0165] 在方案2中示出了产生关键中间体3的替代方法，其中用乙酸钠代替合成中第一步 的三乙胺。
[0166] 方案 2
[0167]
[0168] 在方案3中显示了用于本发明的另一组实例化合物的方法。由适当取代的、商购的 吡啶48起始，对游离胺进行保护以提供49,此后使吡啶氮活化以形成50。使用硼氢化物或其 它还原剂对吡啶盐还原，提供不饱和的哌啶51，然后在钯催化剂存在下使用氢通过另外的 还原条件得到二取代哌啶，为外消旋混合物或52和53。可以通过使用一当量的手性酸(例如 (2R，3R)-2,3-二（（4-甲氧基苯甲酰基)氧基)琥珀酸)形成非对映体盐的混合物，其中所需 的非对映体盐从溶液中结晶出来，从而对所需的对映体进行拆分。对所得的晶体进行收集、 重结晶和脱盐，使得获得高度对映体过量的所需对映体53。然后使用适当的偶联剂使53与 5-溴喹啉3偶合以提供Boc保护的54,其容易去保护成为实例55或ER-888840。可以通过使胺 55经受亚硝酸钠而容易产生醇类似物56。
[0169] 方案 3
[0170
[0171] 如方案4和方案5所示，可以使用54或55作为关键中间体制备其它实例化合物。可 以通过用强碱使酰胺质子进行去质子化，然后添加适当活化的烷化剂而使54烷基化。可以 通过还原胺化方法使55烷基化以提供由一般结构57所描述的实例。还可以在适当取代的烷 基、芳基、包含适当的离去基团（LG)的基团存在下，通过使用适当的碱使55烷基化，以提供 具有如方案4所描述的一般结构57和58的单取代实例和二取代实例的混合物。
[0172] 方案 4
[017：
[0174] 使用活化的酸或使用各种酰胺或肽偶联剂使55酰化以提供如方案5所描述的一般 结构59的酰胺。在碱性条件下使59烷基化以提供在一般结构60中所描述的实例。同样地，可 以使用本领域的技术人员所熟悉的条件使用活化的烷基磺酰基试剂或芳基磺酰基试剂获 得55的磺酰胺，以形成由一般结构61所描述的实例。
[0175] 方案 5
[0176]
[0177] 实例的制备
[0178] 化合物3-方案1
[0179] 向5-溴喹啉-8-甲醛1( 1.00g，4.24mmol)和盐酸轻胺（1 · 177g, 16.94mmol)在乙腈 (110mL)中的悬浮液添加 TEA(2.362mL, 16.94mmol)，然后加热至回流3h以提供黄色悬浮液。 在完全反应完成后冷却至室温，过滤沉淀物，用乙腈（50mL)冲洗滤饼。将粗固体经过用 Et0Ac(300mL)洗脱的短的硅胶垫（10g)纯化，以提供黄色固体的醛肟2。
[0180]将醛聘 2(1.001g，4.0mmol)和一水合乙酸铜（II)(84.6mg，0.424mmol)在无水乙腈 (180mL)中搅拌回流12h。将完成的反应冷却至室温，过滤并且用H20洗涤滤垫以提供褐色固 体。将粗固体经过用DCM(lOOmL)洗脱的短的硅胶垫(约10g)纯化，洗脱产物在真空中浓缩和 干燥后提供米白色固体的5-溴喹啉-8-甲腈3(0.783g，3.4mmo 1，收率为79.3%，经过两步）。 ：Frederieric de Montigny,Gilles Argouarch,Claude Lapinte,Synthesis ,2006, 293〇
[0181] 化合物3-方案2
[0182] 在15 °C下向三水合乙酸钠（31 · 6g，0 · 232mo 1)在Et0H( 0 · 498L)中的经搅拌的溶液 添加5-溴喹啉-8-甲醛(49 · 84g，0 · 21 lmol)，然后添加盐酸羟胺（15 · 55g，0 · 223mol)。将所得 的混合物加热至70°C持续3h，此后将反应冷却至35°C，然后用水(250mL)稀释。将混合物部 分浓缩至约250mL，此后添加水（250mL)、2-甲氧基-2-甲基丙烷（120mL)和庚烷（120mL)，然 后将混合物再浓缩至约250mL。用水(250mL)稀释所获得的浆料并且冷却至0°C，此后添加1M NaOH水溶液(21 lmL)，并且将最终的混合物剧烈搅拌1 Omin。过滤悬浮液，用水(498mL)冲洗， 并且将滤饼在30°C下干燥18h以提供棕褐色粉末的醛肟2(49.75 8,0.198111〇1，93.9%收率）。
[0183] 在15 °C下向2 (48 · 21 g，0 · 192mo 1)在乙腈(386mL)中的经搅拌的悬浮液添加乙酸铜 (II) (0.523g，2.9mmo 1)，然后添加乙酸（13. lmL，0.229mo 1)。将获得的混合物加热至回流 21h，此后将完成的反应冷却至50°C。添加水（0.39L)，并且将混合物部分浓缩，然后用水 (290mL)稀释并冷却至5°C。添加1M NaOH水溶液（230mL)，并且持续剧烈搅拌10min。过滤悬 浮液，用水（500mL)冲洗滤饼并且干燥以提供灰黑色粉末的化合物3(42.80g，0.183m 〇l， 95.6%收率）。
[0184] 使用方案3合成ER-888840
[0185] 化合物50:在17°C下向商购的5-甲基吡啶-3-胺48(17.52g，162. Olmmol)在EtOAc (52.6mL)中的经搅拌的溶液添加 DMAP(0.990g，8. lOmmol)，并且将混合物升温至30°C，此后 将二碳酸二叔丁酯（39.5mL，170.11mmOl)在Et0A C(35.0mL)中的溶液在lh内缓慢添加至初 始反应混合物，同时控制C02释放和温度<40°C。将获得的混合物在35-40Γ下再搅拌lh，然 后加热回流18h。将最终的混合物冷却至室温，用甲苯（175mL)稀释，然后添加硅胶 (17.52g)。将获得的浆料在20-23°C下搅拌30h，然后过滤并且用Et0Ac(88mL)和甲苯(88mL) 的混合物冲洗滤饼。部分浓缩滤液至干燥以提供橙色/褐色固体的粗品（5-甲基吡啶-3-基） 氨基甲酸叔丁酯49。
[0186] 在20 °C下向粗品49在乙腈（175mL)中的经搅拌的溶液添加溴化苄（19.85mL， 167mmol)，然后加热至回流2h。将完成的反应冷却至室温，用甲苯(315mL)稀释，冷却至0°C 并搅拌lh。过滤粗混合物，用甲苯（175mL)冲洗，并且将获得的固体在45°C下在真空中干燥 17h以提供类白色粉末的1-苄基-3-((叔丁氧基羰基）氨基）-5-甲基吡啶-1鐵溴化物50 (35.59g，93.8mmo 1)。将滤液浓缩并悬浮于EtOAc (150mL)和乙醇（15mL)的混合物中，过滤所 获得的固体，用EtOAc (50mL)冲洗并在真空中干燥以提供额外的50 (5.20g，13.7mmo 1，或2步 的总收率为66.4%)。
[0187] 化合物52和化合物53:在-3°C下向50(9.85g，26. Ommol)在乙醇(89ml)中的经搅拌 的溶液添加 NaBH4( 3 · 013g，79 · 6mmo 1)在Ο · 1 OMNaOH( 20ml，2 · Ommo 1)中的冷却溶液(0 °C )，维 持温度<3°C，此后将反应在0_3°C下搅拌3h。用MTBE(O.IOL)和水(0.05L)稀释完成的反应， 维持温度<l〇°C，然后添加20wt%柠檬酸（50g)，同时控制出释放和温度<10°C。将获得的混 合物在5-10°C下剧烈搅拌lOmin，然后部分浓缩至约50ml。在剧烈搅拌下添加 MTBE(lOOmL)， 并且将混合物再浓缩至约50ml。用MTBE(0.10LX 2)萃取获得的混合物，并且用水（20ml)、 9wt%NaHC03(3g)洗涤合并的有机层，浓缩，并与乙醇（每次50ml)共沸两次。用MTBE(50ml) 稀释获得的混合物并且过滤。将滤液浓缩并用乙醇稀释以调整粗品51的50.0g总重，将所述 51不需进一步浓缩或纯化用于下一步。
[0188] 用H2气体经过氢化形成52和53:用乙醇（10ml)稀释5.0g等分的51(上述总的 10%)，并且在1.04bar H2气体下用10wt%Pd-C(0.272g)使其经受氢化。24h之后，通过 Celite(2g)垫过滤反应混合物。用乙醇（10ml)冲洗反应器和滤饼，并且将滤液浓缩干燥以 产生白色固体的（（3S，5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯52和（（3R，5S)-5-甲基吡啶-3_基）氨基甲酸叔丁酯53(0.472g，2.21mmol，85%收率，52 :53的比例为l:5-6，通过lH-NMR)o
[0189] 经过转移氢化形成52和53:将10g等分的51 (上述总的20%)浓缩并与水（10ml)混 合，然后添加甲酸铵（3.28g，52mmol)和乙醇（20ml)。在N2气氛下添加5wt%Pd_C(0.548g)， 此后将获得的混合物在25-30°C搅拌20h。将完成的反应通过Celite 545(4g)垫过滤，用乙 醇（20ml)冲洗滤饼并且将滤液浓缩至干燥。添加1.0M Na0H(6ml)并且用DCM(每次40ml)对 混合物萃取两次。用25wt % NaCl (6ml)洗涤合并的有机层，经Na2S〇4( 4g)干燥，过滤并且浓缩 以产生黄白色固体的52和53(0.844g，3.94mmol，75%收率，顺式/反式3:1)。
[0190] 还可以根据所报道的方法(W02010/009014,通过引用并入本文)制备化合物52。
[0191] 53的拆分：将52和53的外消旋混合物（84g，0.392mol)悬浮于丙酮/IPA 95:5 (1596ml和84ml)中。在环境温度下添加（2R，3R)-2,3-二（（4-甲氧基苯甲酰)氧基）琥珀酸 (L-DATA; 164g，0.392mol)，并且将所获得的混合物搅拌过夜(20h)。通过过滤收集白色沉淀 物，用预冷却的丙酮（1600ml)冲洗，并在真空中干燥。使回收的非对映体盐(dr = 94.9:5.1) 经受在丙酮（1000ml)中再浆化。过滤然后干燥，产生65g 53 V2L-DATA盐(dr = 98.5:1.5， 0.15mol，39%收率）。手性HPLC条件：Lux 3u Cellulose-4柱（00G-4490-E0)，流动相使用 90 % A (MeCN+Ο · 1 % DEA)和 10 % B (Me0H+0 · 1 % DEA)的恒溶剂混合物。
[0192] 在环境温度下，向53 V2L-DATA盐（156g，0.368mol)在DCM( 1248ml)中的经搅拌的 悬浮液缓慢添加1. 〇M Na0H(624ml，0.624mol)。lh之后，层被分配。用DCM( 1200ml)萃取水 层。用水（1500ml)洗涤合并的有机层，并且浓缩以产生白色固体的53(75g，0.350mol，95% 收率)。
[0193] 化合物55(ER-888840):向53(2.52g，ll .74mmol)和3(2.288,9.78臟〇1)在01^ (6.84ml)中的经搅拌的悬浮液添加 DIPEA(3.42ml)，然后加热并回流3h。将完成的反应冷却 至室温，在EtOAc/正庚烷2:1 (180ml)和5wt%NaCl(60ml)之间分配，并且通过Celite 545 (5g)垫过滤。用5wt %NaCl (60ml)洗涤有机层，用Florisi 1 (7 · 7g)处理，过滤，用EtOAc (30ml)冲洗并浓缩。经过硅胶(40g，用DCM/MeOH 19:1、9:1和4:1进行逐步洗脱)纯化由此所 获得的粗产物，以提供橙色固体的（（3R，5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)氨 基甲酸叔丁酯54,其直接用于下一反应。
[0194] 向54在DCM(20ml)中的经搅拌的溶液缓慢添加 TFA(20ml)，并再搅拌30min。将完成 的反应浓缩，在DCM( 500ml)和饱和的NaHC03 (220g)之间分配。用饱和的NaHC03 (22